婴儿癫痫性痉挛综合征(infantile epileptic spasm syndrome，IESS)是国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)提出的一个“新的”术语^[1]，虽然是一个“新的”名称，但是与既往的West综合征/婴儿痉挛症有很多相似之处。既往将具有癫痫性痉挛发作的患儿根据起病年龄、脑电图特点等分为West综合征/婴儿痉挛症、早发性癫痫性痉挛及晚发性癫痫性痉挛等。其中West综合征是诊断要求最为严格的，需符合三联征的特点^[2]，即婴儿出现成串的癫痫性痉挛发作、高度失律和精神运动发育迟缓或倒退。据估计^[3]，IESS的发病率为30/10万活产婴儿，基于人群的队列研究表明，IESS占婴幼儿起病癫痫的10%，且发病率近几十年来无明显变化。有些流行病学调查显示IESS的发病率有一定地域差异，即在高收入国家之间比较，地理纬度越高其发病率越高；男女比例大致相等，约为6∶4。IESS的预后与诊断、治疗时间及方法有着密切联系，因此，对于能够尽快明确病因从而积极对因治疗，一方面能够避免病情的进展，另一方面对患儿未来的生活质量有着较大改善作用。

1.   病因及发病机制

1.1   病因

IESS的病因复杂多样，根据目前研究，美国婴儿痉挛联盟提出病因分类见表 1^[4]。

表  1  婴儿癫痫性痉挛综合征病因分类

Table  1.  Etiology of infantile epileptic spasm syndrome

病因明确/未知	病因分类
明确病因(64.4%)	结构性病因(43.2%)，包括遗传性-结构性(10.0%)、先天性-结构性(10.8%)、获得性-结构性(22.4%)，如发育异常、产前或新生儿缺氧缺血性脑病等
	遗传性病因(14.4%)，如基因异常(ARX、CDKL5、STXBP1、SCN8A、FOXG1、TSC等)、染色体病(唐氏综合症、Miller-Dieker综合征)
	代谢性病因(4.8%)，如吡哆醇缺乏症、氨基酸代谢紊乱等
	感染性病因(2.0%)，如颅内病毒或细菌感染等
未知病因(35.6%)	无

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1.2   发病机制

截至目前，导致IESS的发病机制尚未阐明。结合近几年对于发病机制的研究，总结可能包括以下几种机制^[5]：①抑制性因子和兴奋性因子的失衡。其中抑制性^[6-8]因子包括：神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、促肾上腺皮质激素(adrenocor ticotropic hor-more，ACTH)、γ-氨基丁酸(gamma amino butyric acid，GABA)，兴奋性^[9-12]因子包括谷氨酸、NO，这些神经递质的表达失衡可能是基本病理过程中的一部分，也可能仅反映潜在的脑损伤，目前尚无临床证据支持这两种假设。然而，这些因素异常可能有助于找到精确的治疗方法。②下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴连接损伤的异常、早期生活压力和早期脑损伤(即缺氧、中风、感染)，这些因素可能引发一系列分子和细胞变化，从而导致癫痫^[13]。压力是癫痫发作的常见诱因，并可通过多种机制引起癫痫发作，包括神经传递和大脑激素水平的变化。Baram等^[14]提出，早期应激通过增加促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的表达和活性触发IESS。③炎症导致癫痫痉挛的发生^[15-16], 炎症与癫痫发作之间有双向的相互作用, 根据动物模型，炎症促进神经元兴奋，改变突触传递，从而致癫痫发作^[17]。反过来，癫痫发作会导致炎症因子的产生，这些炎症因子可穿过血脑屏障，影响癫痫发作的严重程度并导致复发^[18]。④某些激素的缺乏可能会导致IESS的发生^[19]。例如，糖皮质激素和氨己烯酸(vigabatrin，VGB) 可促进婴儿的肺成熟^[20-21]，降低急性呼吸窘迫综合征的发病率^[22]；ACTH可促进髓鞘蛋白的更新^[23-25]。当这些激素减少或缺乏时，均会不同程度的引起IESS的发生^[26]。⑤尚未阐明的遗传和表观遗传因素。目前的研究表明^[27]，导致IESS的生物学途径与发生在同一年龄的其他癫痫类型之间存在明显差异。通路分析显示，具有广泛神经发育和调控通路的基因在IESS中比在其他婴儿癫痫发作中影响更大。关于发育中儿童大脑基因表达的基因转录、组蛋白修饰、甲基化、选择性剪接、翻译、泛素化、转座子及其他控制机制，仍需要进一步研究。到目前为止，对调控微RNA的研究是一个新的方向。

2.   临床特点

IESS的患儿往往不完全符合三联征的特点。例如，发育受累可能不明显，或者不存在典型的高度失律。IESS的起病年龄为出生后3~12个月(范围为1~24个月)。如果在3月龄以内发病，应考虑其他早发性发育性癫痫性脑病。起病前患儿的发育可正常，但通常病前即有明确或疑似的发育异常病史。尽管在病程早期可能并不明显，发育迟缓、停滞或倒退会在痉挛发作起病时出现。患儿父母可能会发现痉挛发作前几天或几周内，患儿出现视觉注意力的退化或社交反应的改变。如果未接受紧急和有效的治疗，发育停滞和倒退常会恶化^[28]。但是，癫痫性痉挛仍是诊断IESS的必备性标准。其主要表现为短暂(每次一般持续＜3 s)的轴肌强直性收缩，可以是屈肌、伸肌或混合性的收缩。其发作常成串或成簇出现，在持续数分钟(尽管成串或成簇发作可能持续30 min或更长时间)的一串或一簇发作中运动性症状逐渐明显，发作常在觉醒时出现，症状可以对称或不对称，也可能很轻微，如轻微点头，或眼、下颌的动作。

3.   辅助检查

3.1   脑电图

IESS患儿的脑电图改变较为特殊^[29-31]，其表现如下：发作期可表现为短程低平脑波、多相棘波、弥漫性慢波或尖慢波、双侧颞枕区高幅双相尖波和爆发性高幅非典型棘波继以短程低平快节律。发作间期的典型脑电图特征是高度节律失调，主要表现为无规律的高幅慢波和尖波。这些尖慢波在时间和空间上杂乱多变，随机出现在不同的皮质区域。高幅失律的脑电图改变在觉醒状态下几乎持续存在，在嗜睡时尖波增加，但很少出现多棘慢波。

3.2   头部影像学检查

IESS患儿MRI最常见的改变是弥漫或局限性脑萎缩，特别是脑干萎缩。46%~49%的IESS患儿能被发现皮质及皮质下弥散性萎缩，由于正常婴儿皮质及间隙尚未发育成熟，在作出脑萎缩的诊断前需排除可逆性的外侧脑积水。MRI还可发现局灶性髓鞘发育迟滞、局限性灰白质界限不清、结节硬化、肼胝体发育不全、脑积水、穿通性脑囊肿、小脑回和巨脑回改变等。

3.3   听觉诱发电位

脑干听觉诱发电位可发现IESS患儿各波潜伏期及间期均明显长于正常儿童。脑干听觉诱发电位可间接反映脑干的发育和功能成熟程度，脑干网状结构的功能一旦发生障碍，将阻滞信息从脑干向半球各结构之间的传递和整合，产生不同程度的智能运动发育迟滞。IESS终止越早，其智能水平和脑干听觉诱发电位越接近正常，提示痉挛发作可加重脑干功能的损伤，因此尽早终止发作有益于患儿的远期预后。

3.4   视觉诱发电位

视觉诱发电位是长潜伏期诱发电位。视觉诱发电位是在枕部记录到的从光感受器到枕叶皮质的电位变化，反映整个视觉通路的完整性。视觉诱发电位晚期成分的变化与心理学指标有一定关系。视觉诱发电位的晚期成分改变亦可望用于对接受治疗的IESS患儿进行随访，以评价疗效和病情。

3.5   其他

其他神经系统功能检查大多亦有异常，如发育商及智商测定、生活质量测定、认知功能测定、视觉和听觉功能检查。代谢检查可评估病情，及时发现需要处理的急性代谢紊乱，也可为病因诊断提供依据。随着全外显子二代测序的普及，越来越多的遗传学病因被发现，基因检测可早期识别可疑的致病基因，根据其发病机制进行精准诊疗^[32-33]。

4.   诊断及鉴别诊断

在临床工作中，有很多患儿有癫痫性痉挛发作，但不符合West综合征和婴儿痉挛症的诊断标准。基于此，IESS的最新定义则包括了West综合征和出现癫痫性痉挛但不符合West综合征所有标准的婴儿。因此，IESS诊断的必备性标准是出现癫痫性痉挛发作，对起病年龄(1~24月龄)、脑电图(高度失律、多灶或局灶性放电)及合并症(病程早期可无发育落后)的要求相对比较宽松。

针对IESS，要注意与其他疾病鉴别，具体包括①Lennox-Gastaut综合征，发病年龄通常在1~8岁，以学龄前期为高峰，主要症状为智能减退、不典型失神、体轴性紧张性发作(仰头、点头或全身强直)。②良性肌阵挛性癫痫，多发生在6个月~3岁之间发育正常的儿童，表现为全身肌阵挛性抽搐，发作间隔期患儿其他方面均正常。③早期肌阵挛性脑病，常在出生后3个月以内发病，先为连续的肌阵挛，然后为古怪的部分性发作，大量的肌阵挛或强直性痉挛，脑电图特征为抑制-暴发性活动，可进展成高幅失节律，病情严重时精神发育停滞，第1年内即可死亡。④Aicard综合征，该病为女性发病，有痉挛和特殊的脑电图(常常是不对称的抑制-暴发)、胼胝体缺失、视网膜脱离和脊柱畸形。⑤点头痉挛^[34]，其特征包括间歇性不对称性眼球震颤、点头、斜颈，大多数为自限性，需要进行颅脑MRI排除视交叉病变。⑥胃食管反流病/Sandifer综合征^[35]，该病特征包括背部拱起，常伴随头部扭转和哭闹，多发生于进食后，不伴成串发作和意识丧失，抗反流药物治疗有效；由于癫痫痉挛是非常轻微的癫痫发作，伴随着躯干或手臂的小幅度短暂运动，易被误诊为胃食管反流、便秘和其他类型的非神经系统疾病。

5.   治疗

IESS治疗方法包括病因治疗、皮质激素和以抗癫痫发作药物为主的各种药物治疗，以及生酮饮食、外科手术治疗等。其中，药物治疗是IESS首要和主要的治疗措施。IESS的一线治疗药物目前普遍认可使用激素或VGB；而VGB一般对于结节性硬化症(tuberous sclerosis, TSC)伴IESS的患儿来说为首选治疗，非TSC的患儿则首选激素治疗。IESS的二线治疗药物有丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮或卢非酰胺等。

5.1   病因治疗

对已知病因的IESS，应给予针对病因的治疗。例如对于TSC，主要选用mTOR抑制剂(雷帕霉素/依维莫司)进行病因治疗；静脉给予大剂量维生素B₆诊断和治疗ALDH7A1-吡哆醇依赖症；采用生酮饮食治疗编码葡萄糖转运蛋白缺陷症^[36]；癫痫病理状态下细胞内谷氨酸含量过高，过度激活NMDA受体介导的Ca²⁺内流导致神经兴奋性毒性^[37]，美金刚可能通过抑制NMDA受体的神经兴奋毒性具有抗癫痫作用^[38]；特殊奶粉治疗苯丙酮尿症，或其他纠正代谢异常的治疗等。

5.2   激素治疗

皮质激素是IESS治疗的首选和主要治疗药物，临床上使用的主要有ACTH、甲泼尼龙和泼尼松等。其中，使用历史最长、疗效最受公认的是ACTH，但由于受各国或各地区产品供应的不同、医师的用药习惯等因素影响，患儿接受首要治疗皮质激素的种类、剂量、疗程在各地区存在差异。尽量缩短皮质激素开始治疗的时间对于IESS患儿的远期预后具有积极影响，一旦确诊应尽早开始治疗。皮质激素尤其ACTH治疗效果应于开始治疗2~3周进行评估，内容包括痉挛控制及脑电图高度失律改善等，效果不好时应及时选用二线药物或添加其他治疗，积极控制发作。

5.2.1   促肾上腺皮质激素

ACTH的作用机制未明确，推测是通过负反馈抑制CRH过度产生而控制惊厥发作，近来研究认为，ACTH可直接或间接作用于GABA受体和苯二氮类受体而发挥抗惊厥作用；其使用剂量目前国内外ACTH治疗方案超过50种，一般推荐剂量为20~40 IU/d，中国一般使用小剂量的ACTH，即1~2 U/(kg·d)；关于ACTH的疗效有一项研究提出^[39]，42%~87%在使用ACTH后，患儿的痉挛症状得到缓解，且起效快于VGB，但有1/3的患儿会复发；其主要副作用有肥胖、高血压(0~37%)、激惹(37%~100%)、感染(14%)和脑萎缩(62%)等。

5.2.2   非促肾上腺皮质激素类皮质激素

ACTH相对来说费用更高，因此对于家庭困难或其他原因不能使用ACTH的患儿来说，可以选择非ACTH类皮质激素，例如甲泼尼龙、泼尼松龙等激素治疗。有研究表明^[40]，大剂量的泼尼松龙[4 mg/(kg·d) 或40~60 mg/d]与小剂量ACTH使用后的疗效相当。Chang等^[41]在一项随机对照试验研究中比较每日4 mg/kg与2 mg/kg口服泼尼松龙，证明了高剂量泼尼松龙具有更高的应答率(52% vs. 25%)，而不良事件无明显区别。另外，口服类固醇类药物也有着一些优点，包括口服途径简单方便、成本低等。

5.3   氨己烯酸

多个指南及专家共识推荐VGB为治疗IESS的一线用药^[39]，特别是对于TSC继发的IESS患者，VGB则为首选用药。VGB的作用机制为通过抑制4-氨基丁酸转氨酶使脑内GABA浓度增加，缓解痉挛迅速，呈剂量依赖性，短期应答率为11%~54%。VGB一般使用剂量以50 mg/(kg·d)起始，逐步增加至100~150 mg/(kg·d)，14 d内加到最大剂量或达到痉挛缓解，以较早者为准。有研究显示^[42-45]，VGB存在与疗效正相关的剂量依赖性，高剂量组[100~148 mg/(kg·d)]和低剂量组[18~36 mg/(kg·d)]的疗效存在一定差异，如果治疗有效，VGB的治疗时间一般建议限制在6个月，因其有着严重的不良反应，例如永久性视野缺损限制了其应用，其他副作用还包括镇静、易怒和肌张力减低等。也有研究发现，VGB与激素联合使用比单药治疗更为有效，且不良反应发生率与单用激素无显著差异^[43]。

5.4   二线治疗药物

托吡酯化学结构为吡喃果糖氨基磺酸酯，从天然单糖(D-果糖)衍生而来，通过状态依赖性阻断电压依赖性钠通道限制持续的反复放电；作用于GABA_A部位增强GABA介导的抑制性作用；通过非NMDA受体抑制兴奋性氨基酸的激动作用；轻度的钙离子阻断作用和碳酸酐酶抑制作用等多重机制起到广谱抗癫痫作用。口服生物利用度高，吸收速率不受食物影响，主要通过肾脏清除，药代动力学为线性，约2 h后达血浆峰浓度，血药浓度与疗效未见统计学相关性，无需监测血药浓度，方法简便、无损伤性、易被家长接受，不良反应相对较少，广泛用于各类癫痫的治疗，有效剂量为3~24 mg/(kg·d)，与丙戊酸有协同作用，联合应用可进一步提高疗效。托吡酯使用中应注意闭汗、体重不增、泌尿系统钙沉积等不良反应^[46]。

丙戊酸的使用剂量与其他常规抗癫痫剂量相同，为20~40 mg/(kg·d)，由于IESS的发病年龄一般为1~24个月，因此，使用过程中最主要的不良反应为肝毒性，特别是对于2岁以下儿童。因此，应注意监测肝功能相关指标，并检测血药浓度，根据其浓度积极调整方案与剂量。

苯二氮类药物也被用于IESS的治疗。其包括常用的氯硝西泮、硝西泮和氯巴占。氯硝西泮的治疗剂量为0.1~0.3 mg/(kg·d)，硝西泮的治疗剂量为0.3~0.5 mg/(kg·d)，需根据患儿治疗反应个体化调整剂量。苯二氮类药物的主要不良反应是无力、喉头痰响和药物耐受等。在一项研究氯巴占治疗婴儿痉挛症的试验中^[47]，共纳入171例使用氯巴占的婴儿痉挛症患者，在氯巴占治疗之前使用失败的抗癫痫发作药物的中位数量为2.6(1.0~4.0)种，开始使用氯巴占的中位年龄为8.2(6.0~10.0) 个月。开始氯巴占治疗后，38例(22.2%)患者在≥2周内不再出现痉挛，38例完全反应者中有13例在最后一次随访之前仍未发生痉挛，并且不需要使用其他抗癫痫发作药物，10例患者的脑电图记录也在正常范围内。这些患者成功地摆脱了所有抗癫痫发作药物。病因不明、既往接触抗癫痫发作药物较少且既往未接受ACTH/类固醇治疗的患者比其他患者更有可能完全控制痉挛。氯巴占副作用较小，在3个月的随访期间，101例经历过不良事件的患者中只有6例(6%)患者停止了治疗。观察到最常见的不良事件是过度流涎、镇静和睡眠障碍。

唑尼沙胺作用机制与托吡酯相似，使用剂量与常规抗癫痫剂量相同，为4~12 mg/(kg·d)。其不良反应优于托吡酯^[48-49]，主要是儿科报道出现过体温过高、少汗的病例。唑尼沙胺说明书中尚无对16岁以下儿童的有效性和安全性数据，所以对此年龄并无推荐，目前在痉挛患儿中的使用例数相对较少。

5.5   生酮饮食

生酮饮食作为一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白和其他营养素的饮食模式，不仅能改善癫痫发作，并能改善高度失律和神经发育，提高认知等，已成为难治性IESS一种有效的非药物治疗手段，被用于IESS二线治疗方案，采用一线药物治疗IESS失败者可采用生酮饮食治疗。一项针对生酮饮食治疗481例婴儿痉挛症的多中心回顾性队列研究^[50]发现，生酮饮食疗法对IESS治疗有效率为32.0%~62.8%，完全无发作率为6.9%~16.8%。且有效率不受生酮治疗前使用抗癫痫发作药物种类、激素失败与否或年龄段的影响。尤其对药物难治性IESS也有较好的疗效，且副作用发生率低，推荐IESS患者尽早开展生酮饮食。

5.6   手术治疗

鉴于IESS较高的致残率和病死率，癫痫诊断学、神经影像学、神经电生理学等多学科的发展极大地促进了癫痫外科的发展，使药物治疗效果欠佳的IESS患儿可考虑手术治疗。IESS常见手术方式包括局灶癫痫病灶切除术、大脑半球切除术、胼胝体切开术、姑息性手术及迷走神经刺激术等。其中，迷走神经刺激术被普遍应用于药物难治性癫痫的外科手术治疗。由于其创伤小、手术操作简单和不良反应少，且可以最大程度地减少发作和改善生活质量，成为IESS患儿外科手术的新型有效选择。

5.7   其他

目前日本主要采用大剂量维生素B治疗婴儿痉挛症^[51-54]，对10%~30%患儿有一定的治疗效果，而且该治疗方法起效很快，在用药14 d后即可见效。而且隐源性痉挛症患儿治疗效果优于症状性痉挛症患儿，尤其是对于吡哆醇依赖症可作为首选治疗方法。国内报道10例维生素B₆反应性婴儿痉挛症，应用维生素B₆，初始和维持剂量均为10.0 mg/(kg·d)，100%痉挛完全控制，但基因检测均为阴性。目前临床上尚未研究出维生素B治疗婴儿痉挛症的具体机制，可能与维生素的转化物即吡哆醛-5-磷酸可以辅助患儿机体代谢有关，提高机体兴奋阈值，有效控制痉挛发作。

一种新药tricaprilin，生物技术公司Cerecin公布了已接受tricaprilin治疗的婴儿痉挛症患儿最新数据。该试验是在澳大利亚和新加坡进行的一项开放标签试点研究，旨在评估tricaprilin治疗耐药性婴儿痉挛的安全性和耐受性。8例受试者入组研究，tricaprilin的剂量从7 d滴定到14 d，然后是7 d的维持期。根据视频脑电图观察，50%的患儿癫痫发作改善程度≥50%，25%的患儿痉挛完全缓解。Tricaprilin在试验中耐受性良好，最常见的不良事件是胃肠不佳。在澳大利亚，在维持期结束时具有临床益处的受试者被允许继续进行1年的开放标签扩展试验。Tricaprilin^[55]是一种正在研究的口服小分子，其是一款中链甘油三酯的高纯度口服制剂，通过诱导酮症状态来改善线粒体代谢，是酮体的前体，可以提高血浆酮水平。许多研究表明^[56-58]，生酮饮食可以减少或预防癫痫发作，对于无法通过抗癫痫药物控制的儿童癫痫发作可作为一种选择。Cerecin的婴儿痉挛项目已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的儿科罕见病资格认定、孤儿药^[59]资格认定和tricaprilin研究性新药申请的批准，以及欧洲药品管理局的孤儿药资格认定。未来，该口服小分子有望成为治疗IESS的新选择。

加奈索酮(ganaxolone, 3α-羟基-3β-甲基-5α-孕酮-20-1)^[60]，是一种与异孕酮相关的新型类固醇药物，通过调节GABA_A受体具有抗惊厥作用。利用药物增强GABA_A介导的抑制作用可用于控制难治性IESS。据报道，美国FDA已批准加奈索酮口服混悬剂上市，分别于2017年6月和2020年7月获得治疗CDKL5缺乏性疾病的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。这一批准是基于一项随机双盲试验研究，含安慰剂对照的Ⅲ期临床试验数据，共纳入101例患者。在治疗第28天时，加奈索酮组患者癫痫发作频率的中位降低幅度为30.7%(P=0.0036)，安慰剂组为降低6.9%。在开放标签扩展试验中，接受加奈索酮治疗至少12个月的患者(n=48)，癫痫发作频率中位降低幅度为49.6%。在安全性上，该Ⅲ期试验中，加奈索酮通常耐受良好，并显示与既往临床试验一致的安全性特征，最常见的不良反应为嗜睡。

6.   预后

IESS长期预后取决于病因，但一般预后较差，并与发育受损、神经结构异常、自闭症谱系障碍和死亡有关^[61]。如病情较重或得不到及时治疗，则可能会向Lennox-Gastaut综合征转变，其为一种更严重的癫痫性脑病，以痉挛发作为主，逐渐演变为强直发作为主^[62-63]。研究表明，IESS的预后与及时明确诊断和早期积极治疗有着不可分割的联系，早期诊断治疗可大大改善其预后。IESS的复发很常见^[64]，是长期癫痫和神经系统发育的不良预后因素，关于如何处理复发的证据很少，可供的选择包括二次激素治疗或VGB。但鉴于VGB的不良反应，并不建议在治疗6个月后长期预防IESS而继续选择使用。同时，目前尚无证据证实，在痉挛停止和高度失律消失后，患儿是否需要采取进一步治疗方案，也没有证据表明其他抗癫痫药可以防止痉挛复发或进一步发展。

7.   结语

随着国内儿童神经病学的发展，对IESS认识的加深，大部分IESS患儿可以得到正确的诊断和积极的治疗。药物治疗仍然是IESS患儿首选的治疗方式，但对于部分药物治疗失败的患儿来说，可以选择生酮饮食和外科手术治疗等方式，为患儿的治疗和预后提供了新的途径。另外，对于新型IESS药物的研究依然在进行中。但由于IESS的特点，很多患儿的预后不良，未能达到理想水平。因此，需要积极去避免诱因，防患于未然，例如积极进行产前检测，预防感染及家族中带有癫痫明确致病基因的情况，同时，也要尽可能规范治疗缺血缺氧性脑损伤和机械性损伤等，从而减少IESS发生。