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摘要:
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种严重的炎症性脱髓鞘疾病，其治疗主要包括急性期治疗和缓解期预防发作治疗。NMOSD缓解期的疾病修饰治疗(DMT)可有效减少疾病复发，延缓残疾程度的进展。目前国内外常用于DMT的药物包括经典免疫抑制、B细胞表面抗原单克隆抗体、补体靶向单克隆抗体、白细胞介素-6受体靶向单克隆抗体等，本文就NMOSD的DMT药物有效性、安全性及在中国上市情况进行综述。
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关键词:
- 视神经脊髓炎谱系疾病 /
- 疾病修饰治疗 /
- 药物治疗
Abstract:Neuromyelitis optic spectrum disorders (NMOSD) is a serious inflammatory demyelinating disease. Clinical treatment of NMOSD mainly involves acute phase treatment and remission phase prevention treatment. Disease-modifying therapy (DMT) in remission phase of NMOSD can effectively reduce disease recurrence and delay disability progression. At present, the drugs commonly used for DMT at home and abroad include classical immunosuppression, B-cell surface antigen monoclonal antibody, complement targeting monoclonal antibody, IL-6 receptor-targeting monoclonal antibody, etc. This paper mainly reviews the DMT drugs efficacy, safety, as well as the marketing status of NMOSD.
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视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optic spectrum disorders, NMOSD)是一种复发性炎症性疾病，病变主要发生在视神经和脊髓[1]，主要表现为星形胶质细胞死亡、轴突脱髓鞘及血管周围淋巴细胞浸润，导致相关神经受到炎症反应的影响，可能导致失明或截瘫等严重后果[2]。从微观层面来看，NMOSD的病理生理过程主要与体液免疫系统介导有关。患者体内会产生一种特异性自身抗体，即抗水通道蛋白-4自身抗体(aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies, AQP4-IgG)。这种抗体与微血管、眼球、眼球下鞘、脊髓灰质，以及中脑导水管周围和脑室周围的星形胶质细胞足突表面的AQP4结合，形成免疫复合物，进而激活补体免疫系统产生免疫反应[3]，引发脱髓鞘、神经元损伤和坏死等病变。
70%~80%的NMOSD患者可检测出AQP4-IgG阳性，余20%~25%的患者可检测出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelin-oligodendrocyte-glycoprotein immunoglobulin G antibodies，MOG-IgG)阳性[4]。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)存在于少突胶质细胞表面，与MOG-IgG结合后激活补体途径，引起局灶性融合脱髓鞘病变[5]。
根据2022年的流行病学调查，中国NMOSD总发病率为0.41/10万(95% CI: 0.39~0.43)，女性发病率较高，是男性发生率的4.52倍[6]。疾病修饰治疗(disease-modifying therapy, DMT)是一种通过医学干预直接影响疾病的进程，从而减缓或阻止疾病进程的方法[7]。目前NMOSD的DMT主要集中在抗原抗体及其免疫过程中的参与因子(如补体)等[8]。本文将探讨目前临床主要应用的三大类靶点: B细胞表面靶点、补体靶点、白细胞介素-6受体(interleukin-6 receptor, IL-6-R)靶点的DMT药物现状。
1. 目前的治疗方案
目前NMOSD的治疗方法有限，国际主要依据2015年发表在Neurology上的国际共识[9]，国内依据中国免疫学会发表的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)》[10]。在共识与指南推荐中，急性期治疗方法推荐为A级的为糖皮质激素冲击治疗和血浆置换治疗，从而降低AQP4-IgG，避免急性期引起星形胶质细胞和少突胶质细胞的轴突脱髓鞘损伤[11]。预防复发的治疗方法推荐为A级的均为单克隆抗体，包括萨特利珠单抗(satralizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、伊奈利珠单抗(inebilizumab)、依库珠单抗(eculizumab)；口服吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤被推荐为B级治疗方法。NMOSD时常反复发作[12]，90%以上患者为多时相病程[10]，多次出现视力减退、四肢无力等症状。因此治疗的主要目标是缓解急性症状，并预防疾病复发。AQP4-IgG阳性的NMOSD相对容易诊断和治疗。部分患者多次检测AQP4-IgG仍然呈阴性，乃至部分患者MOG-IgG也呈阴性[13]，即血清中AQP4-IgG和MOG-IgG双阴性，这些患者的识别与治疗也是DMT过程中需重点关注对象[14]。
2. 疾病修饰治疗方案
2.1 B细胞表面抗原单克隆抗体
2.1.1 利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种嵌合型单克隆抗体，能结合并消耗CD20阳性B细胞。多项回顾性和前瞻性研究证明了利妥昔单抗在治疗NMOSD过程中的临床有效性，发作率可减少80%以上[15-17]。一项来自日本的随机、双盲、安慰剂对照试验[18]表明，患者按体表面积每周静脉注射375 mg/m2利妥昔单抗，持续4周，随后每隔6个月给药一次(24、48周分别注射1000 mg)，结果表明利妥昔单抗在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中治疗有效。依据该试验结果，利妥昔单抗在日本被批准用于NMOSD的治疗，但在包括中国、欧洲和美国在内的其他国家或地区仍属于超适应证用药，因此在临床治疗过程中需患者自费。治疗NMOSD过程中利妥昔单抗的最佳给药策略目前尚无统一定论，国内采用500~600 mg单次注射或每周100 mg，连续4周，6~12个月后重复用药[10]。
利妥昔单抗治疗NMOSD已有超过15年治疗经验，已有报道证明安全性较高，但实际治疗中可能受年龄、性别、体重、残疾程度、治疗持续时间和既往免疫抑制治疗史等因素影响[19]。研究中出现大部分不良事件是轻度的，且与输液有关[18]。随着治疗持续时间增加，低免疫球蛋白血症和感染风险也相应增加，通常包括上呼吸道和泌尿道感染[20-21]，此外，还需注意检测乙型肝炎病毒以避免潜在风险。
2.1.2 伊奈利珠单抗
伊奈利珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，可选择性结合并消耗CD19阳性的B细胞和前B细胞亚群。一项Ⅲ期随机对照研究[22]显示，与安慰剂相比，伊奈利珠单抗显著降低了NMOSD患者的发作率。该试验还显示，接受伊奈利珠单抗治疗3个月后，临床扩展致残量表评分(expanded disability status scale, EDSS)较低。在随后的长期观察期间(中位数4.5年)，伊奈利珠单抗的治疗效果持续存在甚至增强，大部分发作发生在治疗的第一年，且未发现新的安全问题。
有研究表明，在药物诱导后4周内患者体内B细胞和浆细胞的数量减少到基线的10%以下[23]，在治疗开始后6个月，70%的患者B细胞数量维持在≤4个/μL。与安慰剂相比，使用伊奈利珠单抗治疗的患者血清中胶质纤维酸性蛋白和神经丝轻链蛋白浓度显著降低[24]。在部分受试者中观察到抗药性抗体，但对伊奈利珠单抗的疗效无影响[23]。伊奈利珠单抗于2020年在美国获得批准，用于治疗AQP4-IgG阳性的成年NMOSD患者，2022年3月在中国获得批准，并纳入中国医保药品目录，可按医保乙类进行报销，大大降低了NMOSD患者的经济负担。
伊奈利珠单抗的副作用包括感染和输液相关反应，主要发生在首次输液时，且一般为轻至中度[25]。在上市研究期间有两例患者死亡：一例在公开期入组前曾经历严重肺炎并在第一次接受300 mg伊奈利珠单抗剂量后不久发作，因呼吸功能不全而死亡；另一例在接受3次伊奈利珠单抗治疗后出现新的神经症状和大脑病变，被认为疑似进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)，但未经确认。迄今为止，尚未报告其他疑似PML或与伊奈利珠单抗治疗相关的机会性感染病例。
2.2 补体抑制剂
2.2.1 依库珠单抗
依库珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，可结合补体蛋白C5并阻断末端补体级联反应。最初该药物用于治疗风湿病，并于2007年首次获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症，随后批准用于其他适应证，包括重症肌无力等。一项Ⅲ期随机安慰剂对照研究[26]评估了依库珠单抗在NMOSD中的疗效，结果表明，与安慰剂相比，依库珠单抗作为单药治疗或附加治疗都显著降低发作风险，且在所有亚组中均有效。目前，依库珠单抗已在美国(2019年)、日本(2019年)和中国(2023年10月)获批用于治疗AQP4-IgG阳性的成年NMOSD患者，虽然该适应证在中国获得批准，但尚未纳入国家医保药品目录，患者若需要使用依库珠单抗仍需自费。
依库珠单抗起效迅速，并在首次输注后提供持续接近完全的抑制C5活性。关于依库珠单抗在NMOSD中的长期效果数据有限，大多数国家在药物获批后终止了开放标签扩展研究[26]。一项在德国和奥地利对55例接受依库珠单抗治疗的患者进行的研究报告，所有患者在中位观察时间为14.6个月内无发作。长期使用依库珠单抗治疗NMOSD(超过5年)的安全数据主要来自其他适应证。尽管患者既往接种过脑膜炎球菌和淋病奈瑟菌疫苗，仍有报道称出现两者的严重感染[26-27]。在一项对照试验中，一例同时接受依库珠单抗和硫唑嘌呤治疗的患者因胸腔积脓并发致阳性链球菌感染而死亡。输液相关反应和过敏反应很少见，且在Ⅲ期试验中无NMOSD患者因此中止治疗[28]。
2.2.2 雷夫利珠单抗
雷夫利珠单抗(ravulizumab)是一种长效单克隆抗体，靶向补体因子C5。雷夫利珠单抗经过改良已实现细胞内抗体再循环，且其半衰期比依库珠单抗延长4倍。因此，雷夫利珠单抗只需每8周进行一次静脉注射。目前，雷夫利珠单抗已被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和重症肌无力[29]，仅有欧洲药品管理局批准用于治疗AQP4-IgG阳性的成年患者，在美国与中国未获批。雷夫利珠单抗的优势使其可能在其他适应证中取代当前的补体抑制剂依库珠单抗。
2.3 白细胞介素-6受体阻滞剂
2.3.1 托珠单抗
根据托珠单抗(tocilizumab)自2013年以来的回顾性和前瞻性病例系统研究报告显示，通过阻断IL-6-R可有效预防NMOSD发作。有研究发现[30-32]，特别是在联合标准免疫治疗(包括利妥昔单抗)的情况下，托珠单抗能显著降低NMOSD的发作频率。与传统治疗药物硫唑嘌呤相比，托珠单抗在预防高活动性NMOSD发作方面表现更优[33]。然而，关于托珠单抗作为NMOSD一线治疗的数据很少，且尚未获得NMOSD适应证的批准，属于超适应证用药，需患者自费。托珠单抗的副作用与萨特利珠单抗相似，有憩室炎和胃肠道穿孔的风险[34]。
2.3.2 萨特利珠单抗
萨特利珠单抗是一种人源型单克隆IgG2抗体，与托珠单抗相比，具有更高的抗体回收率和更长的半衰期。有两项关键的临床试验[35-36]表明，萨特利珠单抗无论是作为单一治疗，还是作为联合治疗，结果均显示萨特利珠单抗对AQP4-IgG阳性患者有效，但对AQP4-IgG阴性NMOSD患者无效。目前尚无足够的研究证据能解释这一现象。
萨特利珠单抗已在加拿大(2020年)、美国(2020年)、日本(2020年)、中国(2021年) 和欧洲(2021年)被批准用于治疗12岁及以上青少年和成人的AQP4-IgG阳性NMOSD，且已纳入中国医保药品目录，可按医保乙类进行报销，减轻患者经济压力，提高患者生存质量。有两项临床试验表明[35-36]，萨特利珠单抗的临床起效时间为8~12周。一项长期研究[37]纳入了111例接受萨特利珠单抗治疗的AQP4-IgG阳性患者，中位治疗时间为4.4年，结果显示＞70%的患者无发作，90%的患者无严重发作，＞85%的患者EDSS评分未恶化，无新的安全性问题，也无机会性感染的报道。
3. 结语
随着对NMOSD发生机制的深入研究，众多研究者们已经在神经脊髓炎光谱障碍中发现了多样的疾病表型、生物标记和复杂的炎症级联反应。这些发现对于深入理解NMOSD的发病机制非常关键[38]，同时也为NMOSD的诊断和治疗提供了重要依据。通过研究NMOSD中复杂的炎症级联反应，医师们可更好地了解炎症对于疾病发展的影响，从而提供更有针对性的治疗方法。制约罕见病用药发展的一个关键因素是患者数量稀少，因此合理应用如机器学习、知识图谱等基于大数据的模型或可能为NMOSD治疗寻找新的靶点。这些新的发现为未来新药的研发及老药新用提供了新思路和新靶点，也将为患者提供更好的个体化治疗选择，并可能获得新的疾病治疗方法(如开发组合疗法)的潜力。
近年来的研究在NMOSD药物开发方面取得重大进展，特别是在预防治疗方面。依库珠单抗、萨特利珠单抗和伊奈利珠单抗针对免疫致病过程的不同方面都显示出在预防NMOSD多种免疫攻击途径的潜力。这些药物及其他处于后期开发阶段的药物代表着NMOSD治疗策略正向着个体化治疗、人群精准用药方向转变，为患有这种严重且罕见疾病的患者带来了新的希望。
然而，要确认这些药物是否具备广阔的前景，还需要在中国人群进行长期的数据收集和分析来帮助评估这些药物对不同人群的疗效，并确定长期使用的安全性。此外，长期数据还能提供更全面的信息，例如，药物在不同时间点的效果变化、药物副作用的频率和程度，从而更好地了解这些药物在临床应用中的效果和可行性。
作者贡献：张玄龄负责撰写文章；陈超阳负责构思结构；魏然负责校对；周颖负责终审。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 -
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