国际社会对罕见病的认定标准存在一定的差异：美国罕见病定义为每年患病人数低于20万人的疾病^[1-2]；日本罕见病定义为患病人数低于5万人，或患病率低于1/2500的疾病^[3]；欧盟罕见病定义为发病率低于1/2000的慢性、渐进性且危及生命的疾病^[4]；中国目前以目录形式确定罕见病病种，2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，涉及121种罕见病^[5]；2023年9月18日国家卫生健康委员会等6部门联合制定了《第二批罕见病目录》，涉及86种罕见病^[6]。罕见病药物，又名“孤儿药”，是指用于治疗、预防、诊断罕见病的药品。罕见病发病率低，其临床试验成本高、目标市场小、获利能力差，仅凭市场机制难以有效激励企业研发和生产孤儿药。美国、欧盟、日本等国家和国际组织先后出台了一系列孤儿药相关法规激励药品研发及创新，基于国际社会各国孤儿药制度变迁和药品研发绩效的事实，本研究探索中国、美国、欧盟及日本4个国家和国际组织2023年度获批上市的罕见病用药概况，为中国临床罕见病患者的诊治提供药物依据，为罕见病药物治疗的管理提供参考。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

根据美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)孤儿药认定和批准在线数据库^[7]、Drugs@FDA数据库^[8]、中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)药品数据库^[9](中国大陆地区数据，未包括港、澳、台地区)、日本医疗器械审评审批机构和日本药品监督管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)在线数据库^[10-11]、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)在线数据库^[12]，“药智网”“Insight数据库”等辅助搜集工具获取2023年1月1日至12月31日4个国家和国际组织上市的罕见病用药通用名、商品名、上市时间、适应证、治疗领域以及为加快上市在获批过程中使用的特殊审评审批途径等信息。

1.2   方法

对上述资料来源获取的2023年4个国家和国际组织的罕见病用药信息进行获批适应证、治疗领域、上市日期、特殊审评审批途径，以及中国的研发状态(国外上市但国内未上市)的总结概况及分析讨论。信息检索、梳理和统计分析工作均由双人核对完成，以确保数据准确。

1.3   统计学分析

本研究采用描述性统计学方法，通过频数(构成比)对上述计量资料进行统计描述。

2.   结果

2.1   美国FDA2023年批准孤儿药数量分析

2023年度美国FDA药品审评与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)共计批准55种新药上市，包括新药申请下的新分子实体和作为生物制剂许可证申请下新的治疗生物产品，其中28种(50.9%，28/55)获孤儿药资格认定，如表 1所示。20种孤儿药(71.4%, 20/28)使用了特殊审评审批途径。抗肿瘤领域占比最高，为32.1%(9/28)。28种孤儿药新药成分中1种在临床申请中，7种在临床试验中，5种在上市申请中，1种已批准临床，1种已获文号。同时2023年全年美国FDA共计指定376个孤儿药资格，批准92个孤儿药适应证上市，除上市新药(28种孤儿药及3种非罕见病适应证新药)外，还包括61个非新药孤儿药适应证(表 2)。

表  1  美国FDA 2023年批准上市孤儿药新药

Table  1.  New orphan drugs approved for marketing by the U.S. FDA in 2023

序号	药品通用名	商品名	特殊审评审批途径	上市日期	在中国研发状态	治疗领域	获批适应证
1	pirtobrutinib	Jaypirca	快速、加速、优先	2023-01-27	上市申请中	抗肿瘤药物，血液系统药物	治疗至少接受过两种系统治疗(包括BTK抑制剂)的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤
2	velmanase alfatycv	Lamzede	快速	2023-02-16	-	内分泌系统和代谢药物	治疗α-甘露聚糖中毒的非中枢神经系统表现
3	sparsentan	Filspari	加速、优先	2023-02-17	-	泌尿系统药物	降低有疾病快速进展风险的成人原发性免疫球蛋白A肾病患者的蛋白尿
4	omaveloxolone	Skyclarys	快速、优先	2023-02-28	-	内分泌系统和代谢药物	治疗弗里德里希共济失调
5	trofinetide	Daybue	快速、优先	2023-03-10	-	神经系统药物	治疗雷特综合征
6	rezafungin	Rezzayo	快速、优先	2023-03-22	Ⅲ期临床	抗感染药物	治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌感染
7	retifanlimab-dlwr	Zynyz	快速、加速	2023-03-22	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物	治疗转移性或复发性局部晚期梅克尔细胞癌
8	leniolisib	Joenja	优先	2023-03-24	-	免疫系统药物	治疗活化磷酸肌醇3-激酶德尔塔综合征
9	tofersen	Qalsody	快速、加速、优先	2023-04-25	上市申请中	神经系统药物，骨骼肌肉系统药物	治疗SOD1基因突变的成人肌萎缩侧索硬化
10	rozanolixizumab-noli	Rystiggo	-	2023-06-26	上市申请中	神经系统药物，骨骼肌肉系统药物	治疗成人抗乙酰胆碱受体或抗肌特异性酪氨酸激酶抗体阳性的全身性重症肌无力
11	somatrogon-ghla	Ngenla	-	2023-06-27	-	内分泌系统和代谢药物	治疗内源性生长激素分泌不足引起的生长衰竭
12	quizartinib	Vanflyta	快速、优先	2023-07-20	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物	作为符合某些标准的新诊断急性髓系白血病治疗方案的一部分
13	elranatamab-bcmm	Elrexfio	快速、突破、加速	2023-08-14	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物	治疗既往至少接受过4种治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤
14	palovarotene	Sohonos	优先	2023-08-16	批准临床	骨骼肌肉系统药物	为了减少成人和儿童(女性8岁及以上，男性10岁及以上)骨化纤维发育不良患者的新异位骨化体积，进行性骨化
15	pozelimab-bbfg	Veopoz	快速	2023-08-18	临床申请中	免疫系统药物	治疗1岁及以上患有CD55缺乏蛋白丢失肠病的患者，也称为CHAPLE病
16	talquetamab-tgvs	Talvey	突破、加速	2023-08-09	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物	治疗既往至少接受过4次治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤
17	momelotinib	Ojjaara	-	2023-09-15	-	血液系统药物	治疗贫血中高风险成人骨髓纤维化
18	cipaglucosidase alfa-atga	Pombiliti	突破	2023-09-28	-	内分泌系统和代谢药物	治疗迟发性糖尿累积病Ⅱ型
19	nedosiran	Rivfloza	突破	2023-09-29	-	内分泌系统和代谢药物	降低9岁及以上原发性1型高草酸尿患者的尿草酸水平，并相对保留肾功能
20	motixafortide	Aphexda	-	2023-09-08	-	抗肿瘤药物，血液系统药物	应用非格拉司汀将造血干细胞动员到外周血中，用于多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植
21	zilucoplan	Zilbrysq	-	2023-10-17	-	神经系统药物，骨骼肌肉系统药物	治疗抗乙酰胆碱受体抗体阳性的成人全身性重症肌无力
22	vamorolone	Agamree	-	2023-10-26	Ⅰ期临床	消化系统药物	治疗进行性假肥大性肌营养不良
23	toripalimab-tpzi	Loqtorzi	-	2023-10-27	已获文号	抗肿瘤药物	与其他疗法联合使用或遵循其他疗法治疗复发或转移性鼻咽癌
24	repotrectinib	Augtyro	优先	2023-11-15	上市申请中	抗肿瘤药物	ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗
25	nirogacestat	Ogsiveo	优先	2023-11-27	-	抗肿瘤药物	治疗需要全身治疗的成人进行性硬纤维瘤
26	iptacopan	Fabhalta	优先	2023-12-05	上市申请中	泌尿系统药物	治疗阵发性夜间血红蛋白尿
27	birch triterpenes	Filsuvez	优先	2023-12-18	-	皮肤疾病药物	治疗与营养不良和交界性大疱性表皮松解相关的伤口
28	eplontersen	Wainua	-	2023-12-21	Ⅲ期临床	内分泌系统和代谢药物	治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病
“-”表示无

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表  2  美国FDA 2023年批准非新药孤儿药适应证

Table  2.  U.S. FDA approved non-new orphan drug indications in 2023

序号	药品通用名	商品名	孤儿药适应证		序号	药品通用名	商品名	孤儿药适应证
1	ADAMTS13, recombinant-krhn	Adzynma	血栓性血小板减少性紫癜的治疗，包括先天性、获得性特发性和继发性紫癜		32	isavuconazonium sulfate	Cresemba	侵袭性曲霉菌病
2	aflibercept	Eylea	早产儿视网膜病变		33	ivacaftor	Kalydeco	囊性纤维化患者
3	anthrax vaccine adsorbed, adjuvanted	Cyfendus	接触后预防疑似或确诊接触炭疽杆菌引起的炭疽病		34	ivosidenib	Tibsovo	骨髓增生异常综合征
4	antihemophilic factor (recom- binant), Fc-VWF-XTEN fusion protein-ehtl	Altuviiio	血友病A		35	lanadelumab-flyo	Takhzyro	血管性水肿
5	avapritinib	Ayvakit	肥大细胞增多症		36	letermovir	Prevymis	高危人群中人巨细胞病毒血症和疾病
6	beremagene geperpavec-svdt	Vyjuvek	营养不良大疱性表皮松解症		37	leuprolide acetate	Lupron Depot-Ped	中枢性早熟
7	bosutinib	Bosulif	慢性粒细胞白血病		38	lovotibeglogene autotemcel	Lyfgenia	用于镰状细胞病
8	Coagulation factor X (human)	Coagadex	遗传性X因子缺乏症		39	luspatercept-aamt	Reblozyl	骨髓增生异常综合征
9	crizotinib	Xalkori	炎性肌成纤维细胞瘤		40	maralixibat	Livmarli	Alagille综合征
10	crizotinib	Xalkori	ALK阳性、MET阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌癌症		41	melphalan	Hepzato	眼部(葡萄膜)黑色素瘤患者
11	crizotinib	Xalkori	间变性大细胞淋巴瘤		42	nedosiran	Rivfloza	原发性高草酸尿
12	dabrafenib	Tafinlar	BRAFV600突变治疗恶性胶质瘤		43	nivolumab	Opdivo	Ⅱb-Ⅳ期黑色素瘤
13	dasatinib	Phyrago	慢性粒细胞白血病		44	nivolumab	Opdivo	Ⅱb-Ⅳ期黑色素瘤
14	dasatinib	Phyrago	急性淋巴性白血病		45	nivolumab	Opdivo	Ⅱb-Ⅳ期黑色素瘤
15	daxibotulinumtoxinA-lanm	Daxxify	子宫颈肌张力障碍		46	nivolumab	Opdivo	Ⅱb-Ⅳ期黑色素瘤
16	delandistrogene moxeparvovec-rokl	Elevidys	进行性假肥大性肌营养不良		47	odevixibat	Bylvay	Alagille综合征
17	donislecel-jujn	Lantidra	脆性1型糖尿病		48	omidubicel-onlv	Omisirge	加强造血干细胞移植患者的细胞移植和免疫重建
18	efgartigimod alfa and hya- luronidase-qvfc	Vyvgart Hytrulo	重症肌无力		49	pembrolizumab	Keytruda	胃癌症的治疗，包括胃食管交界腺癌
19	eflornithine	Iwilfin	神经母细胞瘤		50	pembrolizumab	Keytruda	胆道癌
20	elexacaftor, tezacaftor, and ivacaftor; ivacaftor	Trikafta	囊性纤维化		51	polatuzumab vedotin-piiq	Polivy	弥漫性大B细胞淋巴瘤
21	encorafenib	Braftovi	BRAF突变型非小细胞肺癌癌症		52	prothrombin complex con- centrate, human-lans	Balfaxar	需要治疗严重或危及生命的出血和/或需要紧急手术或侵入性手术患者的抗凝治疗逆转
22	entrectinib	Rozlytrek	NTRK融合阳性实体瘤		53	sildenafil	Revatio	儿童(定义为17岁以下儿童)肺动脉高压
23	evinacumab-dgnb	Evkeeza	纯合子家族性高胆固醇血症		54	sodium oxybate	Lumryz	发作性睡病
24	exagamglogene autotemcel	Casgevy	镰状细胞病		55	somapacitan-beco	Sogroya	儿童生长激素分泌不足导致生长衰竭、身材矮小伴Turner综合征
25	fecal microbiota spores, live-brpk	Vowst	复发性艰难梭菌感染		56	sutimlimab-jome	Enjaymo	自身免疫性溶血性贫血
26	ipilimumab	Yervoy	Ⅱb-Ⅳ期黑色素瘤		57	trametinib	Mekinist	BRAFV600突变治疗恶性胶质瘤
27	isavuconazonium sulfate	Cresemba	颧菌病		58	tucatinib	Tukysa	HER2(+)治疗癌症
28	isavuconazonium sulfate	Cresemba	侵袭性曲霉菌病		59	valbenazine	Ingrezza	亨廷顿舞蹈症
29	isavuconazonium sulfate	Cresemba	颧菌病		60	valoctocogene roxaparvovec-rvox	Roctavian	血友病A
30	vosoritide	Voxzogo	软骨发育不全		61	von Willebrand Factor/coagulation factor Ⅷ complex(human)	Wilate	除去氨加压素无效或禁用的von Willebrand病患者的手术和/或侵入性手术外，von Willibrand病
31	zanubrutinib	Brukinsa	慢性淋巴细胞白血病

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2.2   欧盟EMA2023年批准孤儿药数量分析

欧盟孤儿药(审评)委员会(Committee for Orphan Medicinal Products, COMP)将药物分为4类: 非孤儿新药、孤儿药、生物类似药和仿制药/知情同意申请。2023年EMA上市授权有77种新药，包括39种新活性物质、17种孤儿药(22.1%，17/77)、14种非专利药和7种生物类似物^[13]。同时，2023年欧盟EMA共计认定孤儿药资格130条。17种孤儿药新药相关信息如表 3所示, 抗肿瘤领域占比最高，为47.0%(8/17)。4种孤儿药使用了特殊审评审批通道，6种孤儿药成分在中国已获文号，4种药物在临床试验阶段，2种药物在上市申请中。欧盟EMA也采取多种措施加速新药审批，包括: ①先进疗法产品；②加速审批；③有条件的上市许可；④特殊情况下的上市许可；⑤优先药物计划(priority medicines, PRIME)。

表  3  欧盟EMA 2023年批准上市孤儿药新药

Table  3.  New orphan drugs approved for marketing by the European Union EMA in 2023

序号	药品通用名	商品名	特殊审评审批途径	上市日期	在中国研发状态	治疗领域	获批适应证
1	ivosidenib	Tibsovo	-	2023-05-04	已获文号	抗肿瘤药物	胆道癌，急性髓系白血病
2	sirolimus gel	Hyftor	-	2023-05-15	已获文号	抗肿瘤药物	结节性硬化症，面部血管纤维瘤
3	glofitamab	Columvi	附条件	2023-07-07	已获文号	抗肿瘤药物	弥漫性大B细胞淋巴瘤
4	ganaxolone	Ztalmy	-	2023-07-26	上市申请中	精神障碍疾病药物，神经系统药物	CDKL5缺乏症
5	talquetamab	Talvey	附条件，加速，PRIME	2023-08-21	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物	多发性骨髓瘤
6	epcoritamab	Tepkinly	附条件	2023-09-22	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物	弥漫性大B细胞淋巴瘤
7	dabrafenib	Finlee	-	2023-11-15	已获文号	抗肿瘤药物	BRAFV600突变治疗恶性胶质瘤
8	momelotinib	Omjjara	-	2023-11-09	-	血液系统药物	罕见血液骨髓纤维化的首次治疗
9	trametinib	Spexotras	-	2023-11-09	已获文号	抗肿瘤药物	BRAFV600突变治疗恶性胶质瘤
10	tislelizumab	Tevimbra	-	2023-07-20	已获文号	抗肿瘤药物	食管鳞癌(应上市许可持有人的要求，在获得授权后取消了孤儿药身份)
11	palopegteriparatide	Yorvipath	-	2023-09-14	-	内分泌系统和代谢药物	甲状旁腺功能减退的首款激素替代疗法
12	exagamglogene autotemce	Casgevy	附条件，PRIME	2023-12-14	-	血液系统药物	用于治疗输血依赖β地中海贫血和严重镰状细胞病
13	rezafungin	Rezzayo	-	2023-10-12	Ⅲ期临床	抗感染药物	治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌感染
14	pegzilarginase	Loargys	-	2023-10-12	-	内分泌系统和代谢药物	用于治疗一种罕见的高精氨酸血症(具有神经临床症状的疾病，包括痉挛、共济失调、反射亢进、不协调和癫痫发作)
15	vamorolone	Agamree	-	2023-10-12	Ⅰ期临床	消化系统药物	治疗进行性假肥大性肌营养不良
16	rozanolixizumab	Rystiggo	-	2023-12-15	上市申请中	神经系统药物，骨骼肌肉系统药物	治疗成人抗乙酰胆碱受体或抗肌特异性酪氨酸激酶抗体阳性的全身性重症肌无力
17	omaveloxolone	Skyclarys	-	2023-12-15	-	内分泌系统和代谢药物	治疗弗里德里希共济失调
“-”表示无；PRIME: 优先药物计划

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2.3   日本PMDA2023年批准孤儿药数量分析

根据日本新药的定义^[14]，2023年日本PMDA共计批准106种新药，其中孤儿药新药22种(表 4)，占新药20.8%(22/106)，3种孤儿药通过特殊审评审批途径上市(13.6%，3/22)，抗肿瘤领域孤儿药新药占比最高(36.4%，8/22)。15种孤儿药成分在中国已获得文号(68.2%，15/22)，2种在中国进入Ⅲ期临床试验阶段，2种处于上市申请中阶段。

表  4  日本PMDA 2023年批准上市孤儿药新药

Table  4.  New orphan frugs spproved for marketing by Japan PMDA 2023

序号	药品通用名	成分词	特殊审评审批途径	上市日期	在中国研发状态	治疗领域	获批适应证
1	ibrutinib	伊布替尼	-	2023-02-24	已获文号	抗肿瘤药物，免疫系统药物，血液系统药物	慢性淋巴细胞白血病
2	pegvaliase (genetically modified)	Pegvaliase	-	2023-03-27	-	内分泌系统和代谢药物	苯丙酮尿症
3	cholic acid	胆酸	-	2023-03-27	已获文号	内分泌系统和代谢药物	先天性胆汁酸代谢异常症
4	valganciclovir hydrochloride	缬更昔洛韦	-	2023-03-27	已获文号	抗感染药物	症状性先天性细胞巨细胞病毒感染症
5	pemigatinib	佩米替尼	-	2023-03-27	已获文号	抗肿瘤药物	FGFR1融合基因阳性的骨髓性或淋巴性肿瘤
6	anti-human thymocyte bovine immunoglobulin	马抗人胸腺细胞免疫球蛋白	-	2023-03-27	-	血液系统药物	再生障碍性贫血
7	quizartinib hydrochloride	奎扎替尼	-	2023-05-25	Ⅲ期临床	抗肿瘤药物，免疫系统药物，血液系统药物	急性髓系白血病
8	pembrolizumab(gene-tical recombination)	帕博利珠单抗	优先，附条件	2023-06-26	已获文号	抗肿瘤药物	复发或难治性的原发性纵隔大细胞型B细胞淋巴瘤
9	lenacapavir sodium	来那帕韦	-	2023-08-01	上市申请中	抗感染药物	HIV感染
10	ruxolitinib	芦可替尼	-	2023-08-23	已获文号	免疫系统药物	造血干细胞移植物抗宿主病(类固醇效果不充分的情况)
11	eculizumab	依库珠单抗	-	2023-08-23	已获文号	神经系统药物，骨骼肌肉系统药物	全身型重症肌无力症(仅限于通过大量静脉注射免疫球蛋白或血液净化疗法难以管理症状的情况)
12	trastuzumab deruxtecan	德曲妥珠单抗	优先，附条件	2023-08-23	已获文号	抗肿瘤药物	化疗后加重的HER2(ERBB2)阳性不能切除的进展-复发非小细胞肺癌
13	consizumab (genetical recombination)	Concizumab	-	2023-09-25	-	血液系统药物	血友病A、血友病B
14	rozanolixizumab (gene-tical recombination)	罗泽利昔珠单抗	-	2023-09-25	上市申请中	神经系统药物，骨骼肌肉系统药物	重症肌无力
15	rozanolixizumab (gene-tical recombination)	纳武利尤单抗	优先	2023-11-24	已获文号	抗肿瘤药物	恶性间皮瘤(恶性胸膜间皮瘤除外)
16	dabrafenib	达拉非尼	-	2023-11-24	已获文号	抗肿瘤药物	难以标准治疗的BRAF基因变异的进展-复发的实体瘤(结/直肠癌除外)、具有BRAF基因变异的复发或难治性的多毛细胞白血病
17	trametinib	曲美替尼	-	2023-11-24	已获文号	抗肿瘤药物	难以标准治疗的BRAF基因变异的进展/复发的实体瘤(结/直肠癌除外)、具有BRAF基因变异的复发或难治性的多毛细胞白血病
18	cephederocortosylate sulfate hydrate	头孢地洛	-	2023-11-30	Ⅲ期临床	抗感染药物，呼吸系统药物	革兰氏阴性菌感染
19	rituximab	利妥昔单抗	-	2023-12-22	已获文号	免疫系统药物	抑制下述器官移植中的抗体相关型排斥反应：肾移植、肝移植、心移植、肺移植、胰腺移植、小肠移植
20	eltrombopag olamine	艾曲泊帕	-	2023-12-22	已获文号	血液系统药物	再生障碍性贫血，追加儿童用量
21	tacrolimus hydrate	他克莫司	-	2023-12-22	已获文号	免疫系统药物	抑制肾移植中的排斥反应
22	somatropin(genetically modified)	重组人生长激素	-	2023-12-22	已获文号	除性激素和胰岛素外的全身激素制剂	Prader-Willi综合征
“-”表示无

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2.4   中国NMPA2023年批准罕见病用药数量分析

中国NMPA在2023年全年批准罕见病用药45个品种(未包括化药4类罕见病用药)，具体见表 5，其中15个品种(33.3%，15/45)通过优先审评审批程序得以加快上市，1个附条件批准上市^[15]。

表  5  中国NMPA 2023年批准上市罕见病用药^[15]

Table  5.  China NMPA 2023 approved drugs for rare diseases^[15]

序号	药品名称	英文通用名	治疗领域	批准日期	获批适应证
1	尼替西农口服混悬液*	nitisinone	内分泌系统和代谢药物	2023-02-14	成人和儿童酪氨酸血症Ⅰ型
2	尼替西农胶囊*	nitisinone	内分泌系统和代谢药物	2023-02-14	成人和儿童酪氨酸血症Ⅰ型
3	硫酸氢司美替尼胶囊*	selumetinib	抗肿瘤药物	2023-04-28	3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的Ⅰ型神经纤维瘤病儿童患者
4	氯马昔巴特口服溶液*	chloramphenicol	免疫系统药物	2023-05-29	1岁及以上Alagille综合征患者的胆汁淤积性瘙痒
5	西罗莫司凝胶*	sirolimus	抗肿瘤药物	2023-03-28	成人和6岁及以上儿童患者的结节性硬化症相关面部血管纤维瘤
6	卡谷氨酸分散片*	carglumic acid	内分泌系统和代谢药物	2023-06-27	N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、丙酸血症引起的高氨血症
7	口服用苯丁酸甘油酯*	glycerol phenylbuty-rate	内分泌系统和代谢药物	2023-06-14	适用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍患者的长期治疗，包括氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、瓜氨酸血症1型、精氨琥珀酸尿症、精氨酸血症和HHH综合征
8	司替戊醇干混悬剂*	stiripentol	内分泌系统和代谢药物	2023-07-25	与氯巴占和丙戊酸盐联合使用，用于婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI，Dravet综合征)患者癫痫发作时，氯巴占和丙戊酸盐无法充分控制的难治性全身强直阵挛发作的添加治疗
9	醋酸氟氢可的松片*	fludrocortisone	内分泌系统和代谢药物	2023-08-29	用于失盐型先天性肾上腺皮质增生症及失盐型原发慢性肾上腺皮质功能减退症
10	卡谷氨酸片*	carglumic acid	内分泌系统和代谢药物	2023-06-27	N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、丙酸血症引起的高氨血症
11	盐酸曲恩汀片*	trientine	心血管系统药物	2023-12-29	青霉胺不耐受的≥5岁儿童及成人的肝豆状核变性
12	人凝血因子Ⅸ *	coagulation factor Ⅸ	血液系统药物	2023-02-14	12周岁及以上凝血因子Ⅸ缺乏症(血友病B)患者的出血治疗
13	纳鲁索拜单抗注射液*#	naloxumab	抗肿瘤药物	2023-09-05	不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者
14	注射用艾夫糖酶α*	avalglucosidase alfa	内分泌系统和代谢药物	2023-09-28	庞贝病(酸性α葡萄糖苷酶缺乏症)患者的长期酶替代治疗
15	阿那白滞素注射液(预充式) *	anakinra	抗感染药物	2023-10-27	成人、青少年和2岁以上儿童(体重10 kg及以上)家族性地中海热患者
16	阿可替尼	acalabrutinib	抗肿瘤药物	2023-03-21	慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤
17	莫博赛替尼	mobocertinib	抗肿瘤药物	2023-01-10	非小细胞肺癌
18	贝舒地尔	belumosudil	免疫系统药物	2023-08-01	移植物抗宿主病
19	贝伐珠单抗	bevacizumab	抗肿瘤药物	2023-06-27	非小细胞肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌
20	氯法拉滨	clofarabine	抗肿瘤药物	2023-06-27	急性淋巴性白血病
21	可泮利塞	copanlisib	抗肿瘤药物	2023-05-19	滤泡性淋巴瘤
22	地舒单抗	denosumab	抗肿瘤药物, 内分泌系统和代谢药物, 骨骼肌肉系统药物	2023-09-28	预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中骨相关事件
23	地西泮鼻喷雾剂	diazepam	神经系统药物	2023-06-07	6岁及以上儿童和成人癫痫患者的丛集性癫痫发作/急性反复性癫痫发作的急性治疗
24	艾加莫德α注射液	efgartigimod	神经系统药物, 骨骼肌肉系统	2023-06-30	治疗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的成人全身型重症肌无力患者
25	依那西普	etanercept	骨骼肌肉系统药物	2023-12-19	类风湿关节炎、强直性脊柱炎
26	磷苯妥英	fosphenytoin	神经系统药物	2023-03-15	癫痫性痉挛发作、急性惊厥发作
27	格拉替雷	glatiramer acetate	免疫系统药物	2023-06-21	治疗复发型MS成人患者，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化
28	谷美替尼	glumetinib	抗肿瘤药物	2023-03-07	治疗具有MET基因变异的非小细胞肺癌
29	英克司兰钠	inclisiran	心血管系统药物	2023-08-22	原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、杂合子家族性高胆固醇血症
30	奥扎莫德	ozanimod	免疫系统药物	2023-01-31	治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化
31	马立巴韦	maribavi	抗感染药物	2023-12-19	巨细胞病毒感染
32	替洛利生	piperidine	神经系统药物	2023-06-30	发作性睡病成人患者的日间过度嗜睡或猝倒
33	维泊妥珠单抗	polatuzumab	抗肿瘤药物	2023-01-10	弥漫性大B细胞淋巴瘤
34	瑞波西利	ribociclib	抗肿瘤药物	2023-01-19	HR阳性、HER2阴性乳腺癌
35	特泊替尼	tepotinib	抗肿瘤药物	2023-12-05	非小细胞肺癌
36	阿达木单抗	adalimumab	免疫系统药物	2023-06-7	斑块状银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、葡萄膜炎、多关节性幼年特发性关节炎
37	阿柏西普	aflibercept	内分泌系统和代谢药物	2023-12-13	湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿
38	格罗菲妥单抗	glofitamab-gxbm	抗肿瘤药物	2023-11-07	弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤
39	重组凝血因子Ⅷ	recombinant coagulation factorⅧ	血液系统药物	2023-09-05	血友病A
40	英夫利西单抗	infliximab	免疫系统药物	2023-06-30	类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病、瘘管性克罗恩病
41	米托坦片	mitotane	抗肿瘤药物	2023-09-05	用于晚期(不可切除、转移性或复发性)肾上腺皮质癌的对症治疗
42	依折麦布阿托伐他汀钙片(Ⅰ)	rosuvastatin calcium and ezetimibe tablets(Ⅰ)	心血管系统药物	2023-09-12	纯合子家族性高胆固醇血症
43	注射用醋酸奥曲肽微球	octreotide acetate microspheres	内分泌系统药物, 抗肿瘤药物	2023-08-01	胃肠胰神经内分泌肿瘤、肢端肥大症
44	瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)	rosuvastatin calcium and ezetimibe tablets(Ⅰ)	心血管系统药物	2023-12-26	纯合子家族性高胆固醇血症
45	依折麦布阿托伐他汀钙片(Ⅱ)	rosuvastatin calcium and ezetimibe tablets(Ⅱ)	心血管系统药物	2023-09-12	纯合子家族性高胆固醇血症
*表示通过优先审评审批程序加快上市，#表示附条件批准上市

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2.5   国内外2023年批准孤儿药上市概况

如图 1、2所示，中国2023年全年上市罕见病用药数量在4个国家和国际组织居首(45种)，也显示中国对于罕见病用药可及性的重视和政策倾向的有利结果；美国上市孤儿药新药使用特殊审批途径占比最高(71.4%)，提示美国对于创新药孤儿药的上市重视；2023年欧盟及日本上市孤儿药中已在中国进入临床试验/上市申请中/批准临床/临床申请中的比例均已超过70%(日本86.4%，欧盟70.6%)，提示全球同步研发的格局，以及中国审批的追赶。由于中国罕见病目录实际所面向的适应证明显少于国外“孤儿药”认定时所面向的适应证，在此情况下中国的批准数量仍高于其他国家和国际组织，也体现了中国两批罕见病目录对药物研发的引导作用，以及临床所最急需，同时数量更多，也说明中国药品审批审评改革和罕见病目录发布时间尚短，仍处于追赶阶段。

图  1  4个国家和国际组织2023年上市罕见病用药数量

Figure  1.  Numbers of rare disease drugs launched in four countries and international organization in 2023

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图  2  2023年日本、欧盟、美国上市孤儿药新药在中国上市阶段数量

Figure  2.  Numbers of the marketing stage of orphan drugs in Japan, the European Union and the United States in China in 2023

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3.   讨论

美国、欧盟、日本等发达国家和国际组织已于二十世纪末先后建立并后续完善孤儿药及罕见病政策法律法规体系，极大地激励孤儿药研发及上市，提高了孤儿药的可及性。美国于1983年颁布《孤儿药法案》，2002年颁布《罕见病法案》《处方药使用费用法》，2010年颁布《2010年创建希望法案》对儿童用孤儿药进行开发鼓励，2017年美国FDA发布《罕见病药物现代化计划》，要求在90 d内将提交时间超过120 d的孤儿药资格申请进行处理，以解决积压问题^[16]。目前美国FDA孤儿药研发激励政策包括免除新药申请费；罕见病药物可通过优先审评、加速审评、快速通道、突破性治疗等方式进行加速审批；减免临床试验费用；7年市场独占期等。2022年美国FDA宣布启动“加速罕见病治疗项目” (Accelerating Rare Disease Cures Program)^[17]，进一步加速有效安全的罕见病治疗方法的开发。

1999年底，欧洲议会通过《孤儿药品条例》制定欧盟指定孤儿药物的程序，确定开发指定孤儿药并投放市场的激励措施，成立COMP，EMA将COMP意见发送给欧盟委员会，欧盟委员会负责授予孤儿药称号。欧盟委员会对欧盟孤儿药监管框架的优缺点进行了全面审查, 评估发现《孤儿药品条例》促进了罕见病患者药物的开发和供应^[18]。欧盟EMA在促进罕见病用药的研发与授权上市方面均发挥着重要作用。EMA发布了《欧盟成员国激励措施清单》^[19]，并定期更新内容。目前欧盟罕见病药物研发支持政策包括减免申请费用，纳入集中式审批程序，与美国FDA设立共同认定孤儿药的申请程序，10年市场独占期等；审批上市包括加速审批、有条件审批、特殊审批、PRIME计划等加速通道。

日本于1993年颁布《罕用药管理制度》，并在《药事法》中鼓励孤儿药研发；2002年修订《药事法》引入孤儿药研发、认定具体条款；2005年设立国家生物药品创新协会负责孤儿药研发资助、税收优惠授权。研发激励政策方面包括日本国家生物医药研究中心资助费用不超过研发费用的50%，资助3年；总研究费用超之前5年中3年的年总研究费用平均值，则当年总研究费用的15%可从公司税中减免；优先审批，减免评审费用，同时延长再次审批时间；市场独占期10年等。

近年来，中国通过一系列政策保障罕见病的药物治疗。如罕见病药物的优先审批审评、附条件上市等^[20]。国家药品监督管理局药品审评中心于2022年发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》和《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则(试行)》^[21-22]为开展罕见病用药临床研发提供建议和参考。2022年中国NMPA发布《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》^[23]，提出对获批上市的罕见病用药新药给予≤7年的市场独占期。2023年3月3日，国家药审中心发布《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范(试行)》，依托现有工作，集中审评资源靠前服务指导，鼓励儿童专用创新药、用于治疗罕见病的创新药及纳入突破性治疗药物程序的创新药研发，加快创新药上市速度。随着中国鼓励创新药研发政策的不断出台、药品审评审批机制的逐步完善及药企研发能力的持续提升，创新药的研发环境将进一步改善。新药研发对各个疾病领域的覆盖将趋于平衡，缓解抗肿瘤药物研发赛道的拥堵现状，药物制剂的改良创新将更加活跃。