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摘要:
多系统萎缩(MSA)是一种快速进展的罕见神经退行性疾病，以自主神经功能障碍、帕金森症、小脑性共济失调和锥体束征的不同组合为主要临床表现。该病起病隐匿、进展快、临床异质性大、早期确诊困难，阻碍了神经保护剂的开发。本文就MSA目前诊断标准、早期诊断标志物和治疗进展进行重点讨论，以期对临床医师临床诊疗提供帮助。
Abstract:Multiple system atrophy (MSA) is a rare and rapidly-progressive neurodegenerative disorder, characterized by the combination of dysautonomia, poor levodopa responsive parkinsonism, cerebellar ataxia, and pyramidal tract signs. Insidious onset, clinical heterogeneity and progression of the disease complicate the difficulty of early diagnosis and challenge, the development of neuroprotective drugs. In order to improve the knowledge of diagnosis and treatment of the disease, this paper reviews advances in its diagnostic criteria, biomarkers of early diagnosis and management of the disease.
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多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA) 是一种快速进展、罕见的神经退行性疾病，以自主神经功能障碍、帕金森病、小脑性共济失调和锥体束征的不同组合为主要临床表现，其病理特征是由错误折叠的、过度磷酸化的纤维状α-突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)组成的少突胶质细胞胞质内包涵体(glial cytoplasmic inclusions, GCIs)[1]。由于该病发病率低，已被我国纳入罕见病目录。该病起病隐匿，进展快，患者平均生存期为6~10年[2-3]。该病尚无有效治疗方法，给患者及其家庭乃至整个社会带来极大的负担。
目前2008年发表的第2版MSA诊断共识，分为确诊、很可能的和可能的MSA三个层级[1]。根据患者的主要临床表现，分为以帕金森病为主型(MSA with predominant parkinsonism, MSA-P)和以小脑性共济失调为主型(MSA with predominant cerebellar ataxia, MSA-C)[1]。随着研究者们对疾病的认识越来越深入，近年来大量的研究报道MSA患者除了合并直立性低血压、尿频、尿急、小便失禁等植物神经症状外，MSA患者还伴随出现其他非运动症状，如：疲乏、焦虑抑郁情绪、睡眠障碍和认知功能障碍等[4-6]。由于MSA患者临床异质性大，不同类型的患者临床表现、疾病进展及预后有所不同，因此早期诊断十分困难。本文就MSA目前诊断标准、早期诊断标志物和治疗进展进行讨论，以期对临床医师有一定帮助。
1. MSA的诊断标准
2008年第2版MSA诊断共识是目前得到认可的MSA诊断标准，但是脑库研究显示临床诊断为“可能的”和“很可能的”MSA仅62%符合病理诊断标准，常被误诊为路易体痴呆、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)和帕金森病[7]。开发好的早期诊断工具对疾病预后评估和疾病修饰治疗的临床试验具有重要作用。因此，最近国际帕金森运动障碍协会MSA研究小组也对第2版诊断共识提出了一些问题，有待于进一步探讨和完善[8]。
如临床年龄异质性方面，MSA第2版诊断共识指出，MSA患者的发病年龄介于30~75岁之间[1]。然而，外国学者的尸解研究均证实有发病年龄晚于75岁的MSA患者[7, 9]。因此，发病年龄晚于75岁的患者是否仍作为不支持诊断的特征有待于进一步探讨[8]。
又如，有以自主神经功能衰竭为主的MSA(MSA-AF)[10]，帕金森病和小脑性共济失调并存的混合型MSA(MSA-P/C)[3]，起病年龄在30~40岁之间的早发MSA(YOMSA)[11]，生存期超过15年的MSA(LDMSA)[9], 表现为皮质基底节综合征的MSA(MSA-CBS)[12]，是否仍沿用MSA-P和MSA-C两种简单分类也有待于进一步商榷[8]。对左旋多巴反应不佳的帕金森病是MSA诊断标准之一，但仍有部分MSA患者对左旋多巴有效，疗效甚至持续3~4年，以及产生异动症[3, 13]，因此“对左旋多巴反应不佳”作为早期的诊断标准之一，可能导致MSA漏诊。MSA患者也可以出现震颤，常发生于肢体，但通常是不规则的，以姿势性或动作性震颤多见，甚至合并肌阵挛[1]。此外，也有少数患者可表现出典型的“搓丸样”静止性震颤。将“搓丸样震颤”作为MSA诊断的不支持标准之一可能并不恰当。既往认为痴呆是MSA的排除标准，但许多研究表明大约30%的MSA患者合并认知功能障碍，其中额叶执行功能障碍最常见，其次是视空间能力、记忆力和注意力障碍[6, 14]。Koga等[15]学者分析了102例尸检证实的MSA患者，发现大脑边缘区神经元胞质包涵体(neuronal cytoplasmic inclusion, NCI)的积累与MSA患者认知功能障碍相关。神经影像学研究显示，合并认知功能障碍的MSA患者前额叶、额叶、颞叶和顶叶皮质有萎缩[16-17]。因此，应去除“痴呆是MSA诊断的排除标准之一”。但目前尚无MSA相关的轻度认知障碍和痴呆的统一标准，需进一步完善。
2. MSA早期诊断标志物
该病隐匿起病，早期诊断困难，诊断延搁时间可长达4年以上[2]，若能早期筛查出MSA的高危人群将为疾病的早期干预带来希望。因此，寻找遗传学、影像学、体液和病理标志物对实现早期诊断非常重要。
2.1 遗传学标志物
尽管MSA被认为是散发性疾病，但大量研究表明遗传因素也参与了MSA发病[18]，如SNCA、COQ2、GBA、MAPT、LRRK2、C9orf72等基因(表 1)。
表 1 MSA遗传学标志物汇总Table 1. Summary of MSA genetic markers作者 基因 位点 病例数 结果 参考文献 Scholz SW, et al. SNCA rs11931074；rs3857059 413例MSA；3974例HC 增加MSA发病风险 [19] Al-Chalabi A, et al. SNCA rs3822086 239例MSA；617例HC 增加MSA发病风险 [20] Chen Y, et al. SNCA rs3775444、rs3822086和
rs119310741276例PD；885例ALS；
364例MSA；846例HC与MSA发病无关 [21] Perez-Rodriguez D, et al. SNCA 基因拷贝数变异 26例PD；15例MSA；
18例HC体细胞SNCA基因的拷贝数变异与MSA的发病机制有关 [22] The Multiple-System
Atrophy Research
CollaborationCOQ2 V393A 6个MSA家系；
日本：363例MSA；2903例HC
欧洲：223例MSA；315例HC
北美：172例MSA；294例HC增加MSA发病风险 [25] Zhao Q, et al. COQ2 V393A 82例MSA；484例HC；以及meta分析 增加MSA发病风险 [26] Porto KJ, et al. COQ2 V393A 400例MSA；821例HC；以及meta分析 增加MSA发病风险 [27] Wernick AI, et al. GBA p.T408M 167例MSA；834例HC 增加MSA发病风险 [29] Lee K, et al. LRRK2 p.Ile1371Val 1例病理证实的MSA 一例病理证实的MSA患者中有LRRK2基因p.Ile1371Val变异 [30] Sklerov M, et al. GBA N370S；T369M；R496H 17例MSA；82例AD MSA患者携带GBA基因突变位点的频率高于AD患者 [31] Heckman MG, et al. LRRK2 p.M2397T；p.G1624G；
p.N2081D；p.G1624G-
M2397T177例MSA；768例HC LRRK2外显子变异可能与MSA易感性有关 [32] Ogaki K, et al. TREM2 p.R47H 257例MSA；1695例HC 增加MSA发病风险 [33] Cao B, et al. NOD2 rs3135500 431例MSA；441例HC 增加MSA发病风险 [34] Goldman JS, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 1例MSA和ALS共存家系 C9orf72六核苷酸重复序列扩增的患者可表现为MSA、ALS或额颞痴呆 [35] Bonapace G, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 100例MSA C9orf72六核苷酸重复序列扩增可能增加MSA发病风险 [36] Chen X, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 619例PD；381例MSA；
632例HCC9orf72六核苷酸重复序列扩增与MSA和PD无关 [37] Sun Z, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 141例MSA；
184例HCC9orf72六核苷酸重复序列扩增与MSA无关 [38] Schottlaender LV, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 96例MSA；177例PSP；
18例CBDC9orf72六核苷酸重复序列扩增与MSA、PSP和CBD无关 [39] Labbé C, et al. MAPT H2；H1E；H1x；H1J 213例MSA；1312例HC MAPT基因变异与MSA发病风险相关 [40] Sailer A, et al. EDN1
MAPT
FBXO47
ELOVL7rs16872704
rs9303521
rs78523330
rs7715147918例MSA；3864例HC 发现4个可能与MSA发病相关有意义的新变异位点 [41] Gu X, et al. EDN1
MAPT
FBXO47
ELOVL7rs16872704
rs9303521
rs78523330
rs7715147906例MSA；941例HC 4个新变异位点与MSA无关 [42] MSA：多系统萎缩；HC：健康对照；PD：帕金森病；ALS：肌萎缩侧索硬化；AD：阿尔兹海默症；PSP：进行性核上性麻痹；CBD：皮质基底节变性 针对高加索人种的研究发现SNCA基因的单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism, SNP)增加MSA风险[19-20]，但与中国MSA发病风险无关[21]。最近，Perez-Rodriguez等[22]还发现体细胞SNCA基因的拷贝数变异与MSA发病机制相关。尸检发现MSA患者受累脑区辅酶Q10缺乏及ATP水平降低，提示MSA患者存在辅酶Q10生物合成受损以及氧化应激反应水平增加[23-24]。COQ2基因编码的辅酶Q2-聚异戊二烯基转移酶是辅酶Q10生物合成中的重要成分。日本报道了2个由COQ2基因变异导致的MSA家系，而COQ2基因V393A位点与散发性MSA发病相关[25]，该研究结果在中国汉族人群及其他东亚人群得到了证实[26]，尤其是MSA-C亚型[27]。因此，对于MSA家族史阳性是MSA的排除标准也引来了疑问。
GBA和LRRK2是增加PD发病风险的常见基因[28]。有研究显示GBA和LRRK2基因的某些SNPs位点也与MSA的发病有关[29-32]，提示葡萄糖脑苷酯酶和溶酶体功能障碍在MSA发病中发挥了作用。TREM2基因p.R47H变异[33]以及NOD2基因rs3135500变异[34]可能增加MSA的发病风险，提示神经炎症参与MSA的发病机制。2014年Goldman等[35]报告了1例C9orf72六核苷酸重复扩增而确诊为MSA的患者。仅一项研究显示C9orf72与意大利MSA患者发病相关[36]，大部分研究均未显示C9orf72与MSA的发病风险相关[37-39]。编码tau蛋白的MAPT基因也有研究报道与MSA发病有关[40]。因此，其他变性疾病致病基因是否是引起MSA发病的风险基因还需要进一步研究。
Sailer等[41]学者通过对欧洲人群中918例MSA患者和3864名健康对照进行全基因组关联研究，发现4个可能有意义的新变异位点。然而该结果并未得到来自中国大陆、中国台湾和新加坡的多中心研究证实[42]，提示不同种族的MSA患者具有遗传异质性。因此，临床医生基于MSA患者的致病基因及风险基因，通过遗传学风险评分建立高危患者人群预警模型也许具有重要的临床应用价值。
2.2 神经影像学标志物
大量研究发现MSA具有多种影像学异常表现，如小脑萎缩、小脑中脚萎缩、“十字征”(脑桥十字形高信号影，其代表了脑桥和脑桥小脑纤维的变性，而皮质脊髓束未受损害)、壳核萎缩和壳核“裂隙征”(壳核背外侧缘高信号)等。而“十字征”和壳核“裂隙征”被认为是MSA典型的MRI表现，对MSA的诊断和鉴别诊断具有一定的特异性和敏感性[43-44]，且这些结构影像特征的异常与MSA疾病进展相关[45]。然而这些结构影像特征并不是理想的MSA早期诊断标志物。
随着分子影像学技术的发展，单光子发射计算机断层成像和正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)显像技术在MSA的诊断和鉴别诊断中起到重要作用。18F-脱氧葡萄糖是葡萄糖代谢的生物标志物，是PET显像应用最广泛的显像剂。大脑葡萄糖代谢与神经元的完整性和突触活动相关。研究显示MSA-P型患者主要表现为双侧壳核葡萄糖低代谢，MSA-C型患者为双侧小脑低代谢，而帕金森病患者为双侧顶叶低代谢[46]，这种葡萄糖代谢降低脑区的不同有助于MSA和帕金森病的鉴别。多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)示踪剂11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟苯基)烷(CFT)在PET显像中的运用是MSA早期诊断和鉴别诊断的另一种重要手段。11C-CFT PET/CT研究显示MSA患者尾状核和壳核的11C-CFT摄取量显著降低，但不能与帕金森病鉴别[47]。但与MSA-C型患者相比，MSA-P型患者纹状体DAT丢失更明显[48]。MSA患者的心脏交感神经节后神经支配保持完整，其碘-131-间位碘代苄胍心肌闪烁显像显示心脏摄取正常，而帕金森病患者的心脏摄取减少，该检查有助于鉴别MSA和帕金森病[49-50]。同时研究表明，在MSA和帕金森病疾病早期阶段诊断比较困难时，心肌闪烁显像与泌尿系统功能障碍、左旋多巴反应＞30%或直立性低血压相结合可能更有助于区分帕金森病和MSA[50]。如：当患者心肌闪烁显像正常而合并泌尿系统功能障碍时，更倾向于提示MSA。因此，如何采用多模态神经影像学技术发现MSA更早期的影像学标志物也是亟需解决的难题。
2.3 体液生物标志物
由于MSA早期诊断和预后判断十分困难，越来越多的研究关注到血液和脑脊液等生物标志物。α-Syn是MSA重要的病理蛋白，因此引起广泛关注。近期两项Meta分析发现MSA患者血浆α-Syn水平高于健康对照，脑脊液中α-Syn水平低于健康对照[51-52]。但需要统一α-Syn检测方法和正常值范围。Jiang等[53-54]学者发现MSA患者神经细胞来源外泌体中α-Syn水平低于帕金森病患者。而Dutta等[55]学者却发现MSA患者血浆中神经细胞和少突胶质细胞来源的外泌体中α-Syn水平均高于帕金森病患者。因此，上述不一致的结果还需要更多的研究来论证。
神经丝轻链蛋白(neurofilament light，NFL)作为一种神经丝蛋白的亚单位，是神经丝维持轴突稳定性和轴突生长的主要结构[56]。近年来，研究发现MSA患者血液中NFL水平显著高于健康对照和帕金森病患者，提示血液NFL水平可用于MSA和帕金森病的鉴别诊断[57-58]。此外，最新一项研究发现，血浆NFL可作为MSA疾病严重程度和疾病进展的可靠标志物[59]。另有研究显示MSA患者脑脊液中NFL水平较健康对照和帕金森病患者显著升高[51, 60]，且脑脊液中较高的NFL水平与MSA预后不良相关[61]。目前需要统一NFL的检测方法，而确定NFL早期诊断MSA的cut-off值还需要更多的研究。
尿酸具有抗氧化的作用，较低的血清尿酸水平被认为与许多神经退行性疾病的发生有关。既往研究表明，MSA患者血清尿酸的水平显著低于健康对照，并在男性患者中更为显著[62]，且可能与疾病进展和认知功能相关[63-64]。而最新一项随机双盲安慰剂对照试验表明，使用肌苷-5′-单磷酸可增加MSA患者的尿酸水平，且较安慰剂组认知功能的评分更高[65]。但还需进行长期随访试验，以观察升高尿酸是否能减缓早期MSA的疾病进展。
此外，研究还发现MSA患者脑脊液中总tau蛋白水平高于帕金森病患者，可用于鉴别MSA和帕金森病[51, 60]，对MSA的早期正确诊断也有一定帮助。
2.4 病理标志物
目前MSA确诊主要依赖于在脑组织标本中检测到病理性α-Syn，但临床上活检取脑组织标本难以实现。皮肤因其本身受中枢神经系统广泛的支配，并与中枢神经系统有共同的起源，人们逐渐认识到MSA患者皮肤中可能存在病理性α-Syn[66-67]，可作为MSA潜在的早期诊断生物标志物。磷酸化α-Syn主要累及MSA患者的躯体神经纤维，帕金森病患者累及自主神经纤维，用以鉴别MSA和帕金森病[68-70]，其敏感性和特异性可达到97.5%和92.3%[71]。
蛋白质错误折叠循环扩增(protein-misfolding cyclic amplification, PMCA)和实时震动诱导转化(real-time quaking-induced conversion, RT-QuIC)是近年来开发的两种检测病理蛋白质聚集的超灵敏蛋白质体外扩增技术[72]。采用PMCA和RT-QuIC技术发现MSA和帕金森病患者脑脊液中α-Syn聚集体的构象特征不同，区分灵敏度可高达95.4%[73-74]。此外，研究者还发现通过用RT-QuIC技术在较高比例的MSA和帕金森病患者嗅黏膜标本可诱导α-Syn的聚集，而PSP和皮质基底节变性患者只有少数标本有此反应[75]。而与MSA-P型患者相比，MSA-C型患者嗅黏膜标本中几乎没有检测到α-Syn的接种活性，但仍需更大样本研究进一步证实其鉴别亚型的价值[76]。最近中国学者采用RT-QuIC技术检测18例MSA、75例帕金森病患者及36例正常对照唾液标本中α-Syn的接种活性，该技术鉴定MSA和帕金森病的敏感性分别为61.1%和76.0%，特异性均为94.4%[77]。基于唾液样本的无创性和易采集性，将来可能有更好的临床应用价值。
多种生物标志物的联合应用，以期提高MSA的早期诊断和鉴别诊断率也在研究中。Singer等[78]学者采用脑脊液中NFL联合PMCA技术检测α-Syn寡聚体可作为单纯自主神经功能衰竭患者向MSA表型转化的早期标志物；Quadalti等[79]学者发现联合脑脊液中NFL及RT-QuIC检测的脑脊液α-Syn可提高帕金森病和MSA的鉴别诊断能力，AUC值为0.97；联合血浆NFL及RT-QuIC检测皮肤α-Syn也能很好地区分帕金森病和MSA，敏感性和特异性分别为87%和85%[80]。因此，将来联合多种生物标志物有望在MSA早期精准诊断中发挥重要作用。
3. MSA的治疗
3.1 治疗现状
目前MSA缺乏有效的药物。该病累及人体多个系统，主要针对特定临床症状进行对症治疗(表 2)，因此，需要包括神经内科、心脏内科、肾内科、泌尿外科、精神科、睡眠医学科等多学科的联合治疗。患者家庭和社会关怀及支持服务也十分重要。
表 2 MSA对症治疗策略Table 2. Symptomatic treatment strategies for MSA症状 治疗方案 共济失调 丁螺环酮；物理治疗 帕金森样症状 左旋多巴；多巴胺受体激动剂；金刚烷胺等 肌张力障碍(眼睑痉挛、颈部前屈等) 肉毒毒素治疗 体位性低血压 增加液体和盐的摄入；穿弹力袜或使用腹部压力带；米多君；氟氢可的松；屈昔多巴等 尿频、尿急、急迫性尿失禁 抗胆碱药在内的解痉药；肉毒毒素治疗 尿潴留 坦索罗辛；哌唑嗪；间歇性自我清洁导尿 快动眼睡眠行为障碍 营造安全的睡眠环境，如安装床边护栏、在地上铺软垫等；氯硝西泮；褪黑素 喘鸣 持续气道正压通气或气管造口术 MSA-C型患者主要表现为共济失调，既往研究表明丁螺环酮可用于改善MSA患者的共济失调，但效果欠佳[81]。物理治疗对患者的步态、平衡和整体协调性以及言语治疗对构音障碍可能有一定的改善作用[82-83]。MSA-P型患者的帕金森样症状可使用左旋多巴作为一线治疗药物，约30%的MSA患者可能对该药物有效，日剂量可达到2 g/d[84]。同时还有多巴胺受体激动剂和金刚烷胺(日剂量可达到300 mg)可作为备选方案。此外，不建议MSA患者进行脑深部电刺激术[85-86]。如果MSA患者合并肌张力障碍，考虑到苯二氮艹卓类及抗胆碱能药物可能会增加患者的呼吸暂停风险及加重认知损害，因此推荐肉毒毒素注射治疗[84]。
直立性低血压的治疗首先采用改变生活方式和物理治疗。当上述方式疗效不佳时，则考虑使用药物[84]。泌尿系统症状是MSA另一突出的自主神经症状。对于逼尿肌过度活跃导致的尿急、尿频和急迫性尿失禁，可考虑使用包括抗胆碱药在内的解痉药，但需要权衡剂量和密切监测[87]。而逼尿肌和尿道括约肌内注射A型肉毒毒素被认为是一种安全有效的治疗方法[88]。α-肾上腺素受体阻断剂(如坦索罗辛)对缓解神经源性尿潴留可能有帮助[89]。间歇性自我清洁导尿被认为是MSA尿潴留的一线治疗方法[90]。
MSA患者快动眼睡眠行为障碍(REM behavior disorder，RBD)发生率高，容易造成患者自伤及床伴受伤。因此，首先要营造安全的睡眠环境，以防止患者跌倒和受伤。RBD的一线治疗药物是氯硝西泮，推荐剂量为0.5~2.0 mg，但应从小剂量开始。如果患者伴有阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，应避免使用氯硝西泮，以免进一步增加患者呼吸暂停的风险。褪黑素是一种有效的二线治疗药物，建议睡前使用剂量为3~12 mg，平均有效剂量为6 mg[91]。针对合并夜间喘鸣的MSA患者，建议使用持续气道正压通气或气管造口术进行治疗[92]。
3.2 治疗新进展
显然对症治疗不能满足MSA患者目前的需求，需要开发疾病修饰或神经保护剂以延缓疾病的进展。目前主要有针对α-Syn、神经炎症、神经保护和干细胞治疗等策略(表 3)。
表 3 MSA药物临床试验总结Table 3. Summary of clinical trials of MSA drugs药物名称 机制 试验阶段 试验结果 参考文献或注册号 利福平 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 [94] 锂剂 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅱ期 因严重副作用试验终止 [95] EGCG(绿茶提取物) 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅲ期 对延缓疾病进展无效 NCT02008721 雷帕霉素 mTOR抑制剂 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 NCT03589976 PBT434 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅱ期 正在进行中 NCT05109091 NPT200-11 抑制α-突触核蛋白错误折叠 Ⅰ期 等待Ⅰb期研究 NCT02606682 Anle138b 调节α-突触核蛋白寡聚化 Ⅰ期 正在进行中 NCT04208152 PD03A 针对α-突触核蛋白的疫苗 Ⅰ期 显示了安全性、耐受性及免疫原性证据 [96] 米诺环素 调节神经炎症 Ⅲ期 对延缓疾病进展无效 NCT00146809 IVIg 调节神经炎症 - 患者的临床评分改善 [97] 利鲁唑 神经保护剂 Ⅲ期 对延缓疾病进展无效 NCT00211224 雷沙吉兰 神经保护剂 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 NCT00977665 氟西汀 神经保护剂 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 NCT01146548 BHV3241(AZD3241) 神经保护剂 Ⅲ期 未达到满意的终点指标 NCT03952806 辅酶Q10 保护线粒体功能 Ⅱ期 正在进行中 NCT01793168 艾塞那肽[227]NMBI 螯合剂和抗氧化剂 Ⅱ期 正在进行中 NCT04184063 KM-819 神经保护剂 Ⅰ期 良好的耐受性 NCT03022799 间充质干细胞 神经保护/营养支持 Ⅰ期 延缓疾病进展 [101] 首先是靶向α-Syn的试验。Ubhi等[93]使用利福平干预MSA转基因小鼠，发现小鼠单体和寡聚体的α-Syn及磷酸化的α-Syn减少。但一项随机双盲安慰剂对照试验却发现利福平不能减慢或阻止MSA的进展[94]。此外，还有锂剂的Ⅱ期试验[95]、EGCG(绿茶提取物)的Ⅲ期试验(NCT02008721)及mTOR抑制剂雷帕霉素的Ⅱ期试验(NCT03589976)均未发现能延缓疾病进展。尽管大多数临床试验并未取得令人满意的结果，仍然有很多Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验[NPT200-11(NCT02606682)、Anle138b(NCT04208152)、PD03A[96]和PBT434(NCT05109091)]及临床前研究[(如抑制α-Syn聚集的anti-miR-101、CLR01、VX-765，清除α-Syn聚集的单磷酰脂质A，c-Abl酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼，采用单克隆α-Syn抗体(PRX002，BIIB-054)]正在进行。
调节神经炎症的药物如米诺环素的Ⅲ期试验未显示出能改变疾病进展(NCT00146809)。IVIg治疗7例MSA患者的研究初步显示患者的临床评分改善[97]。芬戈莫德(FTY70)转基因MSA小鼠显示阳性结果，期待进入临床试验。
尽管多种神经保护药物，如利鲁唑(NCT0021-1224)、雷沙吉兰(NCT00977665)、氟西汀(NCT01- 146548)的Ⅱ期试验及髓过氧化物酶抑制剂BHV3241(AZD3241)的Ⅲ期临床试验(NCT039- 52806) 结果均未显示能延缓疾病进展，但辅酶Q10 (NCT01793168) 和艾塞那肽[227]NMBI(NCT04184063) 的Ⅱ期试验正在进行中，KM-819(FAS相关因子1的抑制剂)的Ⅰ期试验(NCT03022799)显示了良好的耐受性，GDNF的临床前试验显示能减少神经细胞死亡和减轻运动症状[98]。
一项小样本研究发现，MSA患者进行间充质干细胞治疗是安全的，并能延缓疾病进展[99]。随后一项针对33例MSA-C型患者的随机试验证实了这一结果[100]。此外，最新一项纳入9例MSA-C型患者的Ⅰ期临床试验显示自体骨髓间充质干细胞治疗能够延缓疾病进展[101]。这为MSA的疾病修饰治疗带来希望，今后还需进一步扩大样本量及纳入MSA-P型的患者来评估MSA患者是否能从MSC治疗中获益。
4. 结语
MSA作为一种罕见的神经退行性疾病，病因不明，临床异质性大，目前的诊断标准不利于早期诊断，且发现了与临床不符之处，亟需开发可靠的早期诊断标志物提高早期诊断率。目前仅能对症治疗，无有效治疗措施，预后差，期待疾病修饰治疗的研究取得突破，最终改善患者的预后。
作者贡献：张灵语查阅文献，撰写初稿；商慧芳确定主题，修改初稿，审核定稿。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 -
表 1 MSA遗传学标志物汇总
Table 1 Summary of MSA genetic markers
作者 基因 位点 病例数 结果 参考文献 Scholz SW, et al. SNCA rs11931074；rs3857059 413例MSA；3974例HC 增加MSA发病风险 [19] Al-Chalabi A, et al. SNCA rs3822086 239例MSA；617例HC 增加MSA发病风险 [20] Chen Y, et al. SNCA rs3775444、rs3822086和
rs119310741276例PD；885例ALS；
364例MSA；846例HC与MSA发病无关 [21] Perez-Rodriguez D, et al. SNCA 基因拷贝数变异 26例PD；15例MSA；
18例HC体细胞SNCA基因的拷贝数变异与MSA的发病机制有关 [22] The Multiple-System
Atrophy Research
CollaborationCOQ2 V393A 6个MSA家系；
日本：363例MSA；2903例HC
欧洲：223例MSA；315例HC
北美：172例MSA；294例HC增加MSA发病风险 [25] Zhao Q, et al. COQ2 V393A 82例MSA；484例HC；以及meta分析 增加MSA发病风险 [26] Porto KJ, et al. COQ2 V393A 400例MSA；821例HC；以及meta分析 增加MSA发病风险 [27] Wernick AI, et al. GBA p.T408M 167例MSA；834例HC 增加MSA发病风险 [29] Lee K, et al. LRRK2 p.Ile1371Val 1例病理证实的MSA 一例病理证实的MSA患者中有LRRK2基因p.Ile1371Val变异 [30] Sklerov M, et al. GBA N370S；T369M；R496H 17例MSA；82例AD MSA患者携带GBA基因突变位点的频率高于AD患者 [31] Heckman MG, et al. LRRK2 p.M2397T；p.G1624G；
p.N2081D；p.G1624G-
M2397T177例MSA；768例HC LRRK2外显子变异可能与MSA易感性有关 [32] Ogaki K, et al. TREM2 p.R47H 257例MSA；1695例HC 增加MSA发病风险 [33] Cao B, et al. NOD2 rs3135500 431例MSA；441例HC 增加MSA发病风险 [34] Goldman JS, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 1例MSA和ALS共存家系 C9orf72六核苷酸重复序列扩增的患者可表现为MSA、ALS或额颞痴呆 [35] Bonapace G, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 100例MSA C9orf72六核苷酸重复序列扩增可能增加MSA发病风险 [36] Chen X, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 619例PD；381例MSA；
632例HCC9orf72六核苷酸重复序列扩增与MSA和PD无关 [37] Sun Z, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 141例MSA；
184例HCC9orf72六核苷酸重复序列扩增与MSA无关 [38] Schottlaender LV, et al. C9orf72 六核苷酸重复序列扩增 96例MSA；177例PSP；
18例CBDC9orf72六核苷酸重复序列扩增与MSA、PSP和CBD无关 [39] Labbé C, et al. MAPT H2；H1E；H1x；H1J 213例MSA；1312例HC MAPT基因变异与MSA发病风险相关 [40] Sailer A, et al. EDN1
MAPT
FBXO47
ELOVL7rs16872704
rs9303521
rs78523330
rs7715147918例MSA；3864例HC 发现4个可能与MSA发病相关有意义的新变异位点 [41] Gu X, et al. EDN1
MAPT
FBXO47
ELOVL7rs16872704
rs9303521
rs78523330
rs7715147906例MSA；941例HC 4个新变异位点与MSA无关 [42] MSA：多系统萎缩；HC：健康对照；PD：帕金森病；ALS：肌萎缩侧索硬化；AD：阿尔兹海默症；PSP：进行性核上性麻痹；CBD：皮质基底节变性 
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表 2 MSA对症治疗策略
Table 2 Symptomatic treatment strategies for MSA
症状 治疗方案 共济失调 丁螺环酮；物理治疗 帕金森样症状 左旋多巴；多巴胺受体激动剂；金刚烷胺等 肌张力障碍(眼睑痉挛、颈部前屈等) 肉毒毒素治疗 体位性低血压 增加液体和盐的摄入；穿弹力袜或使用腹部压力带；米多君；氟氢可的松；屈昔多巴等 尿频、尿急、急迫性尿失禁 抗胆碱药在内的解痉药；肉毒毒素治疗 尿潴留 坦索罗辛；哌唑嗪；间歇性自我清洁导尿 快动眼睡眠行为障碍 营造安全的睡眠环境，如安装床边护栏、在地上铺软垫等；氯硝西泮；褪黑素 喘鸣 持续气道正压通气或气管造口术
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表 3 MSA药物临床试验总结
Table 3 Summary of clinical trials of MSA drugs
药物名称 机制 试验阶段 试验结果 参考文献或注册号 利福平 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 [94] 锂剂 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅱ期 因严重副作用试验终止 [95] EGCG(绿茶提取物) 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅲ期 对延缓疾病进展无效 NCT02008721 雷帕霉素 mTOR抑制剂 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 NCT03589976 PBT434 抑制α-突触核蛋白聚集 Ⅱ期 正在进行中 NCT05109091 NPT200-11 抑制α-突触核蛋白错误折叠 Ⅰ期 等待Ⅰb期研究 NCT02606682 Anle138b 调节α-突触核蛋白寡聚化 Ⅰ期 正在进行中 NCT04208152 PD03A 针对α-突触核蛋白的疫苗 Ⅰ期 显示了安全性、耐受性及免疫原性证据 [96] 米诺环素 调节神经炎症 Ⅲ期 对延缓疾病进展无效 NCT00146809 IVIg 调节神经炎症 - 患者的临床评分改善 [97] 利鲁唑 神经保护剂 Ⅲ期 对延缓疾病进展无效 NCT00211224 雷沙吉兰 神经保护剂 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 NCT00977665 氟西汀 神经保护剂 Ⅱ期 对延缓疾病进展无效 NCT01146548 BHV3241(AZD3241) 神经保护剂 Ⅲ期 未达到满意的终点指标 NCT03952806 辅酶Q10 保护线粒体功能 Ⅱ期 正在进行中 NCT01793168 艾塞那肽[227]NMBI 螯合剂和抗氧化剂 Ⅱ期 正在进行中 NCT04184063 KM-819 神经保护剂 Ⅰ期 良好的耐受性 NCT03022799 间充质干细胞 神经保护/营养支持 Ⅰ期 延缓疾病进展 [101]
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