罕见病研究

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崔丽英

2022, 1(2): .

摘要(296) HTML (258) PDF(118)

摘要:

沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。北京协和医院张抒扬院长为主编的《罕见病研究》的创刊，特别关注到近年来国家陆续出台的各项罕见病政策、各部门对罕见病的支持及全国罕见病诊疗协作网的建立等，让长期处于无奈惆怅和面临挑战的从事罕见病的临床和科研工作者看到了罕见病诊治春天势不可挡的到来！

我国罕见病诊疗和研究平台建立现状和回顾

朱以诚, 张抒扬

2022, 1(2): 93-96. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.001

摘要(430) HTML (339) PDF(184)

摘要:
罕见病是指患病率很低的疾病，是一种重大的社会公共卫生问题，其诊断和治疗具有重大挑战。我国自“十三五”期间开始全面提速针对罕见病及罕见病患者的政策保障和科学研究，通过建立罕见病目录、推出一系列政策加速罕见病药物研发，提升我国罕见病规范化诊疗能力。通过建立国家罕见病注册登记系统，摸清罕见病疾病负担，促进罕见病科学研究。

神经系统罕见病治疗进展与面临的问题

刘明生, 崔丽英

2022, 1(2): 97-100. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.002

摘要(428) HTML (119) PDF(117)

摘要:
神经系统罕见病种类繁多，诊断和治疗均较为困难。近年来，多个治疗神经系统罕见病药物的出现，为患者带来了希望。同时，由于这些药物价格通常较为昂贵，临床医生和患者也面临着药物的可及性以及合理选择用药的问题。另外，有多种罕见病通过廉价的药物即可有效治疗，但由于临床医生缺乏相关知识而未能早期诊断，以致延误了治疗。提高罕见病早期诊断水平，对于提高罕见病患者的生活质量至关重要。

人工智能支持罕见病诊疗的研究进展

弓孟春, 焦塬石, 马武仁, 刘鹏, 金晔, 胡继发, 牛灵, 史文钊, 张抒扬

2022, 1(2): 101-109. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.003

摘要(503) HTML (249) PDF(143)

摘要:
在已描述的7000多种罕见疾病中仅有5%找到了治疗方法。大数据时代，随着生物医学数据的不断增加，迫切需要高效快速的数据收集、分析和识别方法。以机器学习为着重点的人工智能应用为罕见病开辟了一条全新的途径，并广泛应用于诊断与治疗。人工智能已经向人们充分展示了其学习和分析来自不同来源的数据并做出可靠预测的能力。目前已有数量可观的人工智能技术应用于罕见疾病的案例，本文旨在总结罕见病中人工智能应用的研究进展。另外，还系统地总结了人工智能应用程序的局限性，并展望了人工智能在罕见病应用领域中的发展。

先天性肌无力综合征

王文卿, 赵玉英, 焉传祝

2022, 1(2): 110-121. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.004

摘要(355) HTML (184) PDF(100)

摘要:
先天性肌无力综合征(CMS)是一组以神经肌肉接头信号传递功能障碍为主要特征的可部分治疗的罕见遗传性疾病。近年来，随着高通量测序的普及及对疾病认识的深入，已发现30余种CMS致病基因，且基因型与临床表型之间存在一定关联。CMS在临床上易误诊和漏诊，为了加强临床工作者对该类疾病的认识，本文对CMS主要亚型的分子机制、临床特征、电生理检测、病理特征及治疗予以归纳并总结。

抗LGI1脑炎：一项国人单中心队列研究

范思远, 任海涛, 林楠, 卢强, 金丽日, 黄颜, 侯波, 有慧, 冯逢, 崔瑞雪, 朱以诚, 关鸿志, 崔丽英

2022, 1(2): 122-129. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.005

摘要(548) HTML (213) PDF(244)

摘要:
目的抗LGI1脑炎是最常见的自身免疫性边缘性脑炎，本研究拟评估中国抗LGI1脑炎患者的临床特点、免疫治疗方案及长期预后。方法 2013年7月至2018年1月于北京协和医院就诊且存在近事记忆下降、精神症状、癫痫发作、意识障碍等症状，临床怀疑脑炎的患者，进行血清和/或脑脊液抗LGI1抗体检测，纳入抗LGI1抗体阳性的患者。登记入组患者的一般情况、临床表现、辅助检查、免疫治疗、随访与预后等信息，并进行分析。结果共纳入120例患者。66.7%为男性，中位发病年龄为61岁(四分位距：49~66岁)。最常见的首发症状是癫痫发作(65.0%)。95.0%的患者随病情进展出现癫痫发作(其中54.2%出现特征性的面臂肌张力障碍发作)、近事记忆下降(92.5%)和精神行为异常(69.1%)等症状。头磁共振与¹⁸F-FDG PET/CT检查提示病变主要位于单侧或者双侧颞叶内侧，和/或基底节区。95.0%的患者接受静脉注射免疫球蛋白和/或糖皮质激素治疗，47.5%接受吗替麦考酚酯长程免疫治疗，无患者接受血浆置换或二线免疫治疗。中位随访时间为34.2个月(四分位距：22.0~45.6个月)。91.2%的患者预后良好(改良Rankin评分≤2分)。47.8%的患者遗留轻微近事记忆下降。9例患者死亡。发病后首年复发率为24.8%。队列中24例(20%)患者为青年(发病年龄≤45岁)，与中老年患者相比，青年患者中男性更少见(37.5% vs. 74.0%，P＜0.01)，精神行为异常(50.0% vs. 74.0%，P=0.02)、低钠血症(33.3% vs. 68.8%，P＜0.01)和头¹⁸F-FDG PET/CT异常改变(20.8% vs. 47.9%，P=0.02)也更少见，无复发生存概率高于中老年患者。结论抗LGI1脑炎患者以中老年为主，多以典型的边缘性脑炎或者FBDS为主要表现，青年患者可能症状不典型。神经影像学提示边缘系统或者基底节受累。该病患者对免疫治疗反应良好，多数患者预后良好。

成年肾上腺脑白质营养不良患者临床及遗传分析

王梦文, 伍楚君, 张在强

2022, 1(2): 130-136. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.006

摘要(326) HTML (100) PDF(72)

摘要:
目的总结分析成年肾上腺脑白质营养不良(ALD)患者的临床及遗传特点。方法纳入2016年5月至2021年4月于首都医科大学附属北京天坛医院就诊的18例明确诊断为ALD的成年患者，对其临床表型、影像学特点及基因检测结果进行综合分析。结果 18例患者根据临床分型可分为肾上腺脊髓神经型(AMN)6例(33%)、AMN合并脑型2例(11%)、成人脑型(ACALD)5例(28%)、儿童脑型(CCALD) 2例(11%)、青少年脑型(AdolCALD)1例(6%)及小脑型2例(11%)。所有患者的极长链脂肪酸(VLCFA)均出现不同程度的升高。AMN患者均以成年期起病的双下肢僵硬无力为首发及主要表现，并可进展为脑型，临床表现明显加重并出现脑内的脱髓鞘病灶；脑型ALD中成人脑型较为常见，突出表现为精神行为异常、认知障碍及运动功能下降，颅脑MRI表现为对称性额顶叶或顶枕叶白质病变，伴或不伴病灶边缘强化；小脑型患者以小脑性共济失调为主要表现，影像学特点为对称性小脑齿状核累及。18例患者来自18个家系，基因分析结果提示突变类型最常见为错义突变(10/18，55%)，其次是移码突变(7/18，39%)和剪切位点突变(1/18，6%)。其中5个突变为新发突变，均为移码突变。结论成年ALD患者中以肾上腺脊髓神经型最为常见，脑型中成人脑型并不少见，小脑型患者占有一定比率，应予以重视。

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病临床特征分析

郑秀君, 林麒, 舒崖清, 孙晓渤, 钟晓南, 李蕊, 常艳宇, 邱伟, 王玉鸽

2022, 1(2): 137-141. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.007

摘要(323) HTML (72) PDF(60)

摘要:
目的探讨自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(GFAP)星形胶质细胞病的临床特征。方法纳入多中心脑脊液检测GFAP-IgG证实为自身免疫性GFAP星型胶质细胞病患者15例，收集其临床及实验室检查资料，分析总结其临床特征和诊治。结果自身免疫性GFAP星形胶质细胞病首次发病年龄平均为39.73岁(4~65岁)，性别无显著差异；临床表现中全脑症状如精神行为异常、意识障碍、痫性发作(50%以上)，脑膜炎(66.7%)，脊髓炎(53.3%)，肢体震颤(53.3%)，视力下降(33.3%)，全身症状如发热(100.0%)和乏力(86.7%)，其中46.7%的患者最初诊断考虑为结核性脑膜脑炎，予诊断性抗结核治疗。46.7%的患者MRI表现为典型的垂直于脑室的脑白质内血管周围线性放射性线样征。结论自身免疫性GFAP星形胶质细胞病常为急性或亚急性起病，临床表现多样，可表现为脑炎、脑膜炎、脊髓炎、视神经炎等，临床早期识别较困难，易误诊为结核性脑膜脑炎，诊断依赖于脑脊液抗GFAP抗体，且早期即可出现进展性意识障碍，危及生命。

基于脑小血管病队列的单基因遗传性脑小血管病致病基因低频有害变异的研究

万梦瑶, 刘静怡, 朱以诚, 周立新, 倪俊, 彭斌, 姚明

2022, 1(2): 142-150. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.008

摘要(303) HTML (152) PDF(95)

摘要:
目的探讨脑小血管病队列中明确已知的单基因遗传性脑小血管病(CSVD)致病基因的低频有害变异频率，并初步探讨其与临床症状的相关性。方法纳入2017年3月至2022年1月就诊于北京协和医院神经科住院部及门诊的CSVD患者，收集人口学和临床信息，并留取DNA标本送全外显子组测序。首先对单基因CSVD相关致病基因低频变异的分布、人群特征进行描述性分析，并比较单基因CSVD相关致病基因低频变异携带者与非携带者的临床特征差异。结果本研究共纳入292例CSVD患者，51.03%的患者携带任一单基因CSVD相关基因低频有害变异。携带NOTCH3基因的低频变异者最常见，达70例(23.97%)；其次为携带HTRA1基因、COL4A1和/或COL4A2基因低频变异，均为22例(7.53%)。对一级亲属无卒中家族史的散发性CSVD(n=176)亚组进一步分析发现，47.16%的患者携带任一单基因CSVD相关基因低频变异。单基因CSVD相关基因低频变异携带者起病较非携带者早[(58.76±13.71)岁vs.(63.46±13.21)岁, P=0.003]临床表现与非携带者无显著差异。结论中国CSVDs队列中单基因遗传性CSVDs致病基因的低频有害变异携带率高，以NOTCH3基因低频有害变异最常见，其次为HTRA1、COL4A1/COL4A2。对于原因未明的CSVDs患者，即使缺乏明确家族史，也不可忽视遗传因素的筛查。

反复蛛网膜下腔出血及脑室出血伴皮疹的青少年男性

洪月慧, 沈敏, 王涛, 马明圣, 赵森, 冯逢, 赵大春, 张文, 曾学军, 宣磊, 姚明, 朱以诚

2022, 1(2): 151-157. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.009

摘要(266) HTML (149) PDF(61)

摘要:
一例青少年男性患者，反复蛛网膜下腔出血、脑室出血，伴面部及四肢冻疮样皮疹、下肢网状青斑，病情复杂，诊疗难度大。经多学科团队共同讨论，考虑可能为Ⅰ型干扰素病，进一步完善外周血干扰素刺激基因检测协助诊断。考虑患者颅内出血再发风险高、致死致残率高，结合患者及家属意愿，予托法替布、羟氯喹治疗。治疗后患者皮肤网状青斑明显减少，但原颅内动脉瘤破裂导致再次颅内出血，最终死亡。该病例的诊治体现了多学科协作在疑难罕见病诊疗过程中的重要意义。

多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)

北京协和医院罕见病多学科协作组, 中国罕见病联盟

2022, 1(2): 158-177. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.010

摘要(221) HTML (96) PDF(132)

摘要:
药品临床综合评价是药品供应保障决策的重要技术工具。传统卫生技术评估可为药品的临床综合评价提供方法学借鉴，但罕见病药品往往缺乏充足的临床试验数据，临床价值和经济学评价难以用普通药品的标准进行衡量，其特殊性增加了传统卫生技术评估的难度。多准则决策分析从多角度探讨药品的综合价值，并以循证医学为基础，增加了决策的透明度和科学性，提高了决策的质量，为解决罕见病药品临床综合评价的难题提供了潜在解决方案。目前，多准则决策分析在国内罕见病药品临床综合评价方面的应用尚处于起步和探索阶段，缺乏科学的方法学指导材料。为进一步完善我国罕见病药品临床综合评价多元化体系建设，北京协和医院罕见病多学科协作组联合中国罕见病联盟，组织相关领域专家制订了《多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)》，旨在为罕见病药品临床综合评价提供规范性的方法学指导。

臂丛神经淀粉样变性一例

孙翀, 林洁, 郑永胜, 刘炳佑, 陈琳, 鲍奕仿, 赵重波

2022, 1(2): 178-182. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.011

摘要(253) HTML (116) PDF(67)

摘要:
局灶性周围神经淀粉样变性是一种罕见的淀粉样变性，好发于中老年人，也可发生于青年人，以局灶性神经症状为主，组织病理检测为诊断金标准，可完善质谱分析或免疫组化明确淀粉类型。本文回顾性分析1例局灶性臂丛神经淀粉样变性患者的临床特点。该患者女性，34岁，发现右颈部肿块2年，右上肢无力2个月。臂丛MRI见右侧颈5与颈6神经根部及上干瘤样改变。肌电图见右侧臂丛神经上干损伤。臂丛神经活检发现刚果红染色阳性淀粉样物质沉积。组织质谱分析明确淀粉类型为AHL型(G-λ)型。明确诊断后，该患者行神经移植治疗。同时对局灶性脊神经淀粉样变性的国内外相关文献资料进行复习，发现该类疾病平均起病年龄为62.4岁，桡神经是最容易受累的部位，其次为腰骶丛，50%的淀粉类型为AL型，目前尚无统一的治疗方案。现对局灶性周围神经淀粉样变性的临床特点进行总结，以提高对该疾病的认识。

齿状核红核苍白球路易体萎缩症一例

罗赛, 江泓

2022, 1(2): 183-188. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.012

摘要(259) HTML (145) PDF(65)

摘要:
齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)是一种常染色体显性遗传神经系统退行性疾病，在中国人群中较为罕见，主要表现为小脑性共济失调、癫痫、痴呆、肌阵挛以及舞蹈性手足徐动症等。本文报道了1个成年晚发型DRPLA家系，先证者为女性，45岁起病，以共济失调为首发症状，随后出现认知障碍及可能的癫痫发作。家系中有5个成员有类似症状。头颅MRI检查可见脑干小脑萎缩、弥漫性脑白质病变。基因检测示ATN1基因CAG重复次数为14/54次。同时本文回顾了近年来国内外的相关文献，对DRPLA的临床表现、影像遗传学特点、诊断与治疗等方面内容进行讨论，以提高对该疾病的认识。

O'Sullivan-McLeod综合征一例

王玉, 王苏悦, 金平, 朱玉龙, 夏昆, 孙丹丹, 艾文龙, 付晓明, 叶群荣, 李凯, 王训

2022, 1(2): 189-195. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.013

摘要(637) HTML (361) PDF(67)

摘要:
O'Sullivan-McLeod综合征是一种非常罕见，但预后较好的运动神经元病(MND)变异型，临床特征为双上肢远端的下运动神经元综合征，目前尚未有效治疗手段。本文报道1例O'Sullivan-McLeod综合征病例，该患者临床表现为中年隐匿起病的渐进性双上肢远端肌无力、萎缩，不伴感觉障碍、认知或行为障碍，无锥体束征。实验室生化检查、神经影像学均未见明显异常，基因筛查未检测到明显异常，肌电图提示双手小肌肉神经源性损害。现回顾分析O'Sullivan-McLeod综合征患者的临床特征，并结合文献报道的18例患者资料进行分析，以期提高临床医生对此认识。

一例白质脑病伴胼胝体显著萎缩的青年女性

沙宇惠, 张君怡, 倪俊

2022, 1(2): 196-198. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.014

摘要(214) HTML (127) PDF(144)

摘要:
成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞(ALSP)是集落刺激因子1受体(CSF1R)基因点突变所致的一种罕见常染色体显性遗传性进展性白质脑病。患者常40~50岁起病，临床可表现为认知下降、失用、行为异常、锥体束征、锥体外系症状等，因症状不具特异性常被漏诊误诊。头磁共振成像突出表现T2-Flair/DWI高信号的脑白质病变和胼胝体受累为著的脑萎缩。本文报道一例因记忆力减退2年、双下肢无力伴发僵感1个月就诊，经临床、影像、基因检测最终诊断为ALSP的患者。

反义寡核苷酸类药物在Duchenne型肌营养不良中的治疗进展

许婷婷, 左玮, 刘鑫, 范倩倩, 高杨, 梁春苏, 张波

2022, 1(2): 199-205. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.015

摘要(302) HTML (167) PDF(81)

摘要:
近年来，反义寡核苷酸(ASO)药物在罕见病研发领域十分活跃，特别在Duchenne型肌营养不良症(DMD)中取得了重大突破。DMD主要是由抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变导致的儿童罕见性肌病，因此目前国际上批准的4种治疗DMD的ASO类药物均是针对抗肌萎缩蛋白这一靶点的，包括Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen和Casimersen。它们均属于磷酰二胺吗啉代低聚物(PMO)反义寡核苷酸药物，因此，它们的药代动力学特征相似。在静脉给药后很快分布到其他组织中，由于PMO结构的电中性，其与血浆蛋白结合率低，因此，它们很快被肾脏代谢以原型经尿排出。此外，该类药物发生药物-药物相互作用的可能性也很低。现有的临床研究结果表明，它们具有一定的临床获益性和良好的耐受性，为DMD治疗带来新的选择。因此，本文主要对用于治疗DMD的ASO药物药理作用、药代动力学特点、有效性和安全性进行讨论，希望能为临床合理、安全地应用这类药物提供科学参考。

多系统萎缩的诊治进展

张灵语, 商慧芳

2022, 1(2): 206-216. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.016

摘要(263) HTML (156) PDF(99)

摘要:
多系统萎缩(MSA)是一种快速进展的罕见神经退行性疾病，以自主神经功能障碍、帕金森症、小脑性共济失调和锥体束征的不同组合为主要临床表现。该病起病隐匿、进展快、临床异质性大、早期确诊困难，阻碍了神经保护剂的开发。本文就MSA目前诊断标准、早期诊断标志物和治疗进展进行重点讨论，以期对临床医师临床诊疗提供帮助。

抗神经抗体在神经精神狼疮中的研究进展

陈思娴, 任海涛, 曾小峰, 关鸿志

2022, 1(2): 217-222. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.017

摘要(228) HTML (52) PDF(76)

摘要:
抗神经抗体是神经精神狼疮(NPSLE)潜在的诊断标志物之一，这些抗神经抗体包括抗神经元抗体与抗神经胶质细胞抗体。抗神经元抗体又分为抗神经元表面蛋白抗体和其他抗神经元细胞内蛋白抗体，前者以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体为代表。本文对NPSLE相关抗神经抗体进行分类阐述。

聚焦MRI对多发性硬化的研究进展

郑桥, 祝琦源, 李咏梅

2022, 1(2): 223-228. doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.018

摘要(877) HTML (119) PDF(49)

摘要:
多发性硬化(MS)是中枢神经系统最常见的炎性脱髓鞘免疫性疾病，其临床表现缺乏特异性，也缺乏诊断的金标准。常规MRI不仅可显示明显的脱髓鞘病灶，不断发展的多种MRI技术还能评估MS患者大脑灰白质的隐匿性损害、微结构损伤以及脑内铁的沉积，对揭示MS患者的病理演变过程、转归、治疗后的监测和预后判断都具有不可替代的作用。本文对近年来MRI技术在MS中的应用及其临床价值进行综述。

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