神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NEN)是起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的一类具有高度异质性的肿瘤。美国监测、流行病学和最终结果(surveillance, epidemiology and end results, SEER) 数据库中，NEN发病率明显上升至约7/10万，胃肠胰NEN发病率为3/10万~4/10万。消化系统神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)在生物学特征上类似于小细胞肺癌，表现为疾病进展迅速和对铂类化疗具有较高的敏感性，依托泊苷联合铂类药物是NEC主要推荐的一线治疗方案，二线后的治疗选择尚无标准方案，缺少有效的治疗药物，近些年免疫检测点抑制剂程序性死亡受体1及其配体(programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1, PD-1/PD-L1) 在肿瘤的治疗中取得系列突破，已经成为各种肿瘤的重要治疗选择，部分已经成为一线标准治疗。针对神经内分泌癌的研究也在持续探索中，目前也取得了一些进展，本文结合这些研究进行述评。

皮肤Merkel细胞癌是最早确认从PD-1/PD-L1单抗治疗中获益的NEC类型，帕博利珠单抗在Merkel细胞癌中获得较好的疗效，Ⅱ期临床试验显示26例患者的客观缓解率(objective response rate, ORR)达到56%，疾病缓解时间至少2.2~9.9个月，6个月无进展生存的比例为67%^[1]。PD-L1抑制剂avelumab在治疗Merkel细胞癌的临床试验中，88例患者的ORR为33%，74%患者疾病缓解持续时间超过1年^[2]。目前多个PD-1/PD-L1单抗获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Adminstration, FDA)批准用于Merkel细胞癌治疗。免疫治疗在皮肤Merkel细胞癌获得的成功，也让人们期待在其他来源神经内分泌癌上也能获得同样的疗效。

1.   免疫检查点抑制剂单药

2017年前后免疫单药开始在高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤开展临床试验，2018年研究结果陆续公布。2018年美国临床肿瘤学会公布的帕博利珠单抗单药治疗一线含铂方案治疗进展的非肺来源高级别神经内分泌肿瘤研究显示，入组21例病例，仅1例有效，疾病控制率(disease control rate, DCR)只有19%。2018年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO) 大会公布了2项神经内分泌肿瘤免疫治疗的研究结果，一项是PDR001针对神经内分泌肿瘤的Ⅱ期多中心临床试验，在116例GEP-NEN患者中，21例NEC患者的ORR为4.8%^[3]；另一项北京大学肿瘤医院报道特瑞普利单抗(JS001)用于常规治疗失败的晚期转移性、Ki-67≥10%的NEN的Ib期临床试验，40例患者的ORR为20%，DCR为35%，中位无进展生存期(progress free survival，PFS)为2.5个月，中位总生存期(overall survival, OS)为7.8个月，其中NEC有效率18.7%，分子标志物分析显示PD-L1≥10%，肿瘤突变负荷(tumor mutational rate, TMB)高(≥9.9 muts/Mb) 和高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)是疗效预测指标, 与治疗相关的、发生率超过20%的不良反应包括蛋白尿、谷草转氨酶/谷丙转氨酶升高、高血糖、直接胆红素升高、脂肪酶升高、瘙痒、肌酸激酶升高、贫血和乏力^[4]。PD-L1抑制剂的NET001研究采用avelumab，纳入既往抗肿瘤治疗不超过二线的神经内分泌癌，共入组10例患者，中位Ki-67指数达87%，ORR为0%，6个月DCR为22%^[5]。

基于上述数据提示无论是PD-1单抗或PD-L1单抗，单药用于神经内分泌癌治疗如果不进行分子标志物筛选，有效率不足10%，而且疾病控制率甚至不足30%，绝大部分患者首次评估即进展。因此，如果没有明确的免疫相关分子标志物(PD-L1高表达，TMB-H或MSI-H等)，不建议予以单药免疫治疗。联合治疗也就成为免疫治疗取得突破的主要研究方向。

2.   双免疫检查点抑制剂联合治疗

双免疫药物联合，即PD-1单抗/PD-L1单抗联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)抑制剂被认为可以显著提高免疫治疗疗效，在晚期MSI-H/错配修改功能缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)结直肠癌治疗中，疗效明显优于免疫单药。双免疫治疗能否突破免疫单药治疗NEC的瓶颈？SWOG DART S1609研究是CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗罕见肿瘤的Ⅱ期篮子试验。该研究报告了18例低分化NEC治疗结果，胃肠来源15例，肺来源6例，ORR为44%(8/18)，稳定3例，DCR 61%(11/18)，最常见的不良反应为甲状腺功能减退(31%)、乏力(28%)和恶心(28%)；最常见的3/4级免疫相关不良反应为ALT升高(9%)。基于该项研究被美国国立综合癌症网络神经内分泌肿瘤指南作为2B类证据推荐用于化疗后进展的肺外非胰腺分化差NEC^[6]。然而，2021年欧洲医学肿瘤学会公布了NIPINEC研究结果，该项研究入组既往至少一线或二线治疗进展的晚期肺大细胞癌和胃肠胰神经内分泌癌病例，随机接受纳武利尤单抗单药或双免疫(纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)治疗，共入组170例患者，总的单药组和联合组ORR、DCR分别是7.2%(6/83)和14.9%(13/87)、38.6%和32.2%，PFS和OS分别为1.8个月和1.9个月，7.2个月和5.8个月；亚组分析肺大细胞癌联合组有效率略高(分别为18.2%和7.3%)，胃肠胰NEC联合ORR略优于单药组(分别为11.6%和7.1%)，DCR相近(分别为25.6%和28.6%)^[7]。

另一项Ⅱ期DUNE研究探索了CTLA-4抑制剂曲美木单抗(tremelimumab)联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab)用于标准治疗失败的NEN的疗效^[8]。该研究包括4个队列：肺类癌/不典型类癌，G1/G2 GI-NETs，G1/G2 pNETs和G3 GEP-NENs。共纳入123例患者，G3 GEP-NENs队列的ORR为9.1%，PFS为2.5个月，9个月OS率为36.1%。最常见的治疗相关不良反应包括乏力(43%)，腹泻(31.7%)，皮肤瘙痒(23.6%)；主要的3级及以上不良反应为肝脏毒性(9.7%)和腹泻(6.5%)。

基于上述数据，可以发现无论是PD-1单抗还是PD-L1单抗，联合CTLA-4单抗用于高级别神经内分泌癌治疗，有效率较单药PD-1/PD-L1单抗有一定提高(ORR＜20%)，疾病控制率整体仍很低(30~40%)，PFS时间短，相对于常用的化疗方案，例如FOLFIRI或SOX等，并无优势，但上述数据均来源与国外研究，缺少中国数据。

3.   免疫检查点抑制剂联合化疗

PD-1或PD-L1单抗联合化疗在多种肿瘤一线治疗中，相对于化疗明显改善了预后，已经成为晚期胃癌、食管癌、非小细胞肺癌等的标准治疗策略，神经内分泌癌领域，相关研究在小细胞肺癌仍然走在前列。

Impower133是一项全球性Ⅰ/Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验，403例初治的广泛期小细胞肺癌患者随机分组，接受PD-L1抑制剂阿特珠单抗(atezolizumab)/ 安慰剂+EC(依托泊苷联合卡铂)化疗4个周期，序贯阿特珠单抗/安慰剂维持治疗，试验组延长OS 2个月(12.3个月和10.3个月，P=0.007)，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(P=0.02)，ORR为60.2%和64.4%，尽管研究取得阳性结果，但整体获益比较低^[9]。

另一项针对广泛期小细胞肺癌的多中心随机对照Ⅲ期CASPIAN研究，比较双免疫[曲美木单抗(tremelimumab)+度伐利尤单抗(durvalumab)]联合EP、度伐利尤单抗+EP对照EP标准治疗，该研究结果发表于2021年Lancet Oncology，结果显示双免疫联合EP组不优于EP化疗组(OS分别为10.4个月和10.5个月)，单免疫联合EP组略优EP组(OS分别为12.9个月和10.5个月)，三组6个月的PFS率无差别(分别为43.2%、45.4%和45.8%，12个月PFS率化疗组略差(分别为16.9%、17.9%和5.3%，三组有效率分别为58%、68%和58%，研究者认为双免疫组由于副作用，导致度伐利尤单抗暴露剂量以及联合化疗周期数不足影响了该组疗效。

目前，免疫检查点抑制剂联合化疗在NEC的临床试验也正在进行，包括纳武利尤单抗联合替莫唑胺方案(NCT03728361)、纳武利尤单抗联合EC方案一线治疗方案(NCT03980925)等，期待后续疗效结果和安全性数据。但基于前期的数据，免疫联合化疗在神经内分泌癌如果不利用分子标志物进行筛选，即使研究取得阳性结果，预后改善也比较有限，获益人群比较少，开展基于分子标志物的前瞻性临床研究可能更利于富集有效人群。

4.   免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物

基础研究显示抗血管生成药物可以调节肿瘤微环境的免疫细胞(包括淋巴细胞和巨噬细胞等)功能，改善免疫抑制状态，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。同时，双重PD-1和VEGFR-2联合治疗可促进正常血管形成，而且可增强抗肿瘤免疫应答。临床研究也证明大分子贝伐珠单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂类瑞戈菲尼、仑伐替尼、阿昔替尼与PD-1/PD-L1单抗联合在肝癌、胃癌、结直肠癌和黑色素瘤，具有很好的协同作用。

在神经内分泌肿瘤方面，特瑞普利单抗与VEGFR/FGFR/CSF-1R小分子酪氨酸激酶抑制剂索凡替尼联合治疗晚期实体瘤的Ⅰ期研究结果^[10]在2020年美国AACR年会公布，特瑞普利单抗240 mg每3周一次，索凡替尼按每日200 mg、250 mg、300 mg剂量爬坡，入组30例患者中包括NET和NEC共21例，可评估疗效者16例，ORR为44%，DCR为87.5%；12例NEC患者，4例有效；主要不良反应为蛋白尿、高血压、胆红素升高、甲状腺功能减退等。随后开展的多中心多瘤种队列的Ⅱ期临床研究中，NEC队列入组21例患者，接受索凡替尼每日250 mg剂量联合特瑞普利单抗治疗，ORR和DCR分别为23.8%(5/21)和71.4%。中位PFS为4.14个月，OS为10.3个月，33.3%的患者发生了3级以上的治疗相关不良事件，28.6%和19%患者因为不良事件停用索凡替尼或特瑞普利单抗。该研究结果相比于单免疫治疗和双免疫治疗，客观有效率有了提高，尤其是在疾病控制率方面明显提升，PFS达到4个月以上，而且具有很好的安全性。目前该方案对照FOLFIRI二线治疗神经内分泌癌的Ⅲ期随机对照研究已经启动，结果值得期待。

双免疫与抗血管药物联合是否会进一步提升疗效，目前卡博替尼联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性NEC的Ⅱ期试验(NCT04079712)在进行中，国内的索凡替尼联合信迪利单抗和IBI310试验也即将启动。将对未来免疫治疗在神经内分泌癌的应用提供更多的数据参考。

此外，目前用于预测免疫检查点抑制剂治疗获益人群筛选的生物标记物主要包括：dMMR和MSI的检测、TMB和PD-L1表达等，在神经内分泌肿瘤同样适用。北京大学肿瘤医院报道的JS001单药治疗神经内分泌肿瘤的研究显示PD-L1≥10，TMB＞9.9和MSI-H与免疫治疗疗效相关，这一点与其他实体瘤一致，因此，建议对初诊的晚期神经内分泌癌患者进行相关检测。

5.   结语

结合现阶段国内外研究情况，无论是单免疫还是双免疫联合，有效率不足20%，疾病控制率不足40%，疾病控制时间短，联合抗血管药物在有效率和疾病控制率方面有显著提高，具有临床应用的前景，但还需要大样本Ⅲ期试验数据确定。免疫与化疗药物的联合，目前还缺少数据支持，但从小细胞肺癌的研究看，如不进行人群筛选，联合治疗对整体预后改善有限，建议在临床试验中加入分子标志物(PD-L1表达)的前瞻性设计。基于其他瘤种的研究和神经内分泌肿瘤研究的有限数据，建议晚期神经内分泌癌患者常规检测PD-L1高表达，TMB-H或MSI-H。总的来说，免疫检查点抑制剂在非肺来源神经内分泌癌方面还处于探索阶段，距离临床常规应用还有很长的路要走，需要开展更多的高质量临床试验，提供数据支持。