间皮瘤是一种来源于胸膜或其他部位间皮细胞的恶性肿瘤，其中来源于胸膜的约占81%，发病率低于1/100万，其他部位包括腹膜、心包和睾丸鞘膜等^[1]。该病中位生存期短，预后极差，治愈病例罕见。本文报道1例于2022年就诊于复旦大学附属中山医院，在外院多次误诊为结核性心包炎的心包间皮瘤患者，经组织病理穿刺活检最终得以明确诊断，同时进行相关文献复习，以期帮助临床医生更好地认识该疾病。

1.   临床资料

患者男性，40岁，因“间断胸闷气促伴腹胀22月”于2022年1月在复旦大学附属中山医院诊治。

现病史：患者于2020年3月开始出现胸闷气促、伴腹胀进行性加重及活动耐力下降，就诊于当地县医院，诊断为心包积液，穿刺引流出血性液体后症状缓解。2021年4月再发胸闷、气促，伴盗汗明显，超声发现胸腔积液，胸腔穿刺提示渗出液，涂片见增生的间皮细胞，部分细胞轻度核异质性改变。2021年4月外院肺部CT示：左肺上叶及双肺下叶炎症、临近胸膜增厚粘连。胸腔镜提示左侧胸膜见增生和玻璃样变性的纤维组织及少许间皮细胞、伴炎细胞浸润坏死，临床诊断考虑：继发性肺结核(双肺、涂阴、初治)、结核性胸膜炎(左侧)，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星片抗结核治疗。期间患者症状及肺部CT有一过性改善，2021年10月因肝酶升高停用抗结核药物治疗。2021年12月起轻微活动后即感胸闷气促，伴腹胀和颜面部浮肿，当地市医院超声心动图提示缩窄性心包炎。且左下胸部出现5 cm×4 cm包块，增强CT示上腔静脉、双侧锁骨下静脉、右侧颈静脉、左侧颈内静脉闭塞多发血栓形成。病程中否认发热、咳嗽。既往史无特殊。职业为机械厂电焊工人，否认吸烟、饮酒等不良嗜好。1子1女均体健，家族史无殊。

体格检查：神志萎靡，呼吸短促，慢性病容。全身浅表淋巴结无肿大，面部呈充气样浮肿，双侧颈部肿胀，颈静脉可见怒张，胸廓无畸形，左前下侧胸可扪及5 cm×4 cm包块、质软、轻度压痛、活动度差，表面未见破溃。胸廓活动度降低。双肺叩诊左下肺实音，右下肺浊音，听诊左下肺呼吸音减低，右下肺呼吸音增粗。心率112次/分，律齐，心音遥远。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝颈静脉回流征(+)。双下肢轻度水肿，神经系统检查(－)。

实验室检查：血、尿、便常规(-)；肝功能：白蛋白30 g/L↓(正常范围40~55 g/L)，余正常；肾功能、电解质、血糖、血脂、肌酸激酶、脑钠肽和心肌酶谱(-)；游离κ和λ、免疫固定电泳及24 h尿化学、尿系列蛋白(-)。感染：超敏C反应蛋白157.1 mg/L↑(0~10 mg/L)，红细胞沉降率32 mm/h ↑ (0~20 mm/h)，降钙素原正常，结核菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT)、1, 3-β-D-葡聚糖检测(G试验)、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)(-)；凝血功能：活化部分凝血活酶时间(-)、凝血酶原时间18.7 s↑(10~13 s)、纤维蛋白原451 mg/dL↑(200~400 mg/dL)、纤维蛋白原降解产物18.70 μg/mL↑(0~5 μg/mL)、D二聚体4.57 mg/L↑ (0~0.8 mg/L)；蛋白C活性68.6%↓(70%~140%)、蛋白S活性115.1%(75%~130%)；狼疮抗凝物(-)；活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间血浆纠正试验阳性，倾向于凝血因子缺乏；肿瘤标志物大致正常。

影像学检查：胸片示左肺炎性渗出，右肺少许慢性炎症，左侧大量胸水，右侧少量胸水，心影增大(图 1)。心脏超声：双房增大，室间隔舒张期抖动，心包腔内见中等回声物填充, 下腔静脉增宽，考虑缩窄性心包炎可能性大(图 2)。PET/CT：①考虑为感染性病变累及左侧胸膜、左侧第11后肋及邻近胸壁、心包及纵隔、双侧颈部、锁骨区淋巴结可能。②双侧胸腔积液伴双肺膨胀不全；双肺慢性炎症；心脏增大，心包积液。③脂肪肝；左侧肾上腺增生；腹盆腔积液；全身多处皮下水肿。④右侧颈静脉增粗，双侧颈静脉、锁骨下静脉、左侧头臂静脉、左侧腋静脉、左侧肱静脉及上腔静脉多发血栓形成伴炎症可能(图 3)。

图  1  患者胸片结果

胸片可见左侧大量胸水及心影增大(红色箭头所示)

Figure  1.  The chest X-ray of the patient

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图  2  患者心脏超声结果

A.胸骨旁长轴切面；B.左室短轴切面；红色箭头示增大的心房及心包腔内不均一信号的絮状物沉积

Figure  2.  Echocardiography of the patient

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图  3  患者PET/CT结果

红色箭头示左侧胸膜不均匀增厚，局部呈肿块样凸入胸壁及肋间肌，大小约为76.8 mm×66.9 mm(SUVmax=18.0)；红色三角形示心包结节样不均匀增厚，伴弥漫性糖代谢增高，较大者为54.4 mm×23.6 mm(SUVmax=8.9)

Figure  3.  PET/CT images of the patient

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组织病理学检查：超声引导下胸膜组织活检：镜下见上皮样细胞恶性肿瘤伴坏死，结合免疫组化结果，符合上皮样型恶性间皮瘤。免疫组化(图 4)：ALK-N(-)，CK7(+)，EGFR-E746(-)，EGFR-L858(-)，Her-2(-)，Ki-67(60%阳性)，NapsinA(-)，P40(-)，P63(-)，ROS1(-)，TTF-1(-)，PD-1(-)，CK5/6(+)，D2-40(部分+)，WT-1(+)，P16(-)，Calretinin(+)。组织病理下二代测序(next generation sequencing，NGS)及非典型分枝杆菌检测阴性。

图  4  患者胸膜组织病理染色结果

A.HE染色(×200)可见肿瘤细胞呈上皮样，小簇状生长，部分区域可见坏死；B~F.分别为CK7、CK5/6、calretinin、WT-1、D2-40染色; 蓝染的是细胞核，阳性部分染为褐色(B~F)

Figure  4.  Pleural histopathological staining of the patient

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最终诊断：胸膜间皮瘤[cT4NxM1(心包，纵隔)，Ⅳ期，PS 3分]、心包继发性恶性肿瘤、纵隔继发恶性肿瘤、缩窄性心包炎、双侧恶性胸腔积液、凝血功能障碍、静脉多发血栓形成(颈静脉、锁骨下静脉、左侧头臂静脉、左侧腋静脉、肱静脉及上腔静脉)、上腔静脉综合征。

治疗及预后：入院后予以低分子肝素抗凝，后调整为华法林，同时予辅助利尿、保肝护胃、补钠、补钾等对症支持治疗后，患者全身水肿较前减轻，胸闷气促稍缓解。肿瘤科会诊建议积极干预改善缩窄性心包炎症状后给予抗肿瘤治疗；心脏外科考虑预后差、手术风险大，并且无法缓解患者目前上腔静脉综合征症状，暂不考虑手术。介入科建议支架植入以改善上腔静脉综合征症状，沟通后患者予以拒绝。出院后患者在家突发胸闷气急加重，后因心脏骤停，最终死亡。

2.   讨论

间皮瘤是一类非常罕见的来源于胸膜及其他部位的恶性肿瘤。恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)初诊时多为晚期，治疗困难，疗效差，患者中位总生存时间约为1年，5年生存率约为10%。2020年全球恶性间皮瘤新发病例数为30 870例，占全球新发恶性肿瘤的0.2%，死亡病例数为26 278例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3%。中国肿瘤年报登记数据显示，2016年间皮瘤的新发病例数为583例，其中MPM的新发病例数为330例，发病率约为0.86/100万。其主要诱因包括石棉、电离辐射、毛沸石、BRCA1基因突变等^[1-2]。

MPM的主要临床表现包括胸痛气短、咳嗽乏力等症状。相比其他疾病，MPM患者早期就可表现为明显气短和胸痛。与肺癌不同，MPM中枢神经系统转移及副肿瘤综合征少见。临床上通过胸部CT等检查发现胸膜增厚者常有提示意义。另外，可溶性间皮素相关肽水平被报道与MPM存在相关性^[1-2]，但确诊需病理或细胞学检查以明确诊断，其中特异性的标志物包括calretinin、CK5/6、WT-1、mesothelin和D2-40等^[1-2]。

MPM主要与其他良恶性肿瘤及胸腔结核进行鉴别。对于其他良恶性肿瘤的鉴别，通常依赖于临床病理或细胞学检查。而早期MPM也可以出现纤维坏死等组织，易误诊为结核，加上取样偏差等因素，早期诊断非常困难，所以指南不推荐细针活检^[1]。早期假阴性率高是本病容易误诊的原因之一。因此，诊断性抗结核治疗是区分二者较为常用的手段。但该例患者病程中间断出现好转的迹象，导致患者后续未再推翻结核性胸膜炎、结核性心包炎的诊断，耽误后续的治疗时机。但是，以MPM为代表的间皮瘤，很多患者初诊时已多为晚期，这是该病的特点。同时，MPM累及心包时，有部分患者会出现心包积液好转至逐渐加重交替的现象，可能与心包出现机化有关。而间皮瘤容易合并肺部感染，出现抗结核治疗有效的假象，上述两者共同导致了该患者临床上疗效的误判，这是该病易误诊的第2个原因。

除了上述两个原因以外，由于该病是罕见病，临床医生对该病认知不足也是造成其易误诊的原因。就该患者而言，在疾病的序贯发生上，是胸膜间皮瘤伴心包转移还是原发性心包间皮瘤伴胸腔转移是一个值得商榷的问题。心脏肿瘤发病率约为2/10万，其中＜5%的为原发性心包间皮瘤。临床表现无特异性，主要表现为缩窄性心包炎、心包填塞和心力衰竭等，部分可发展为心肌浸润^[3]。男女发病比例约为2∶1，＞75%的心包穿刺液能检出异质性细胞。该病诊断时多为晚期，生存周期极短，为3~10个月。与胸膜、腹膜间皮瘤相比，心包间皮瘤与石棉接触史关系不大，病因尚不明确^[4-5]。对于该患者，具体分析如下：①患者有心包积液缓解至逐渐加重的表现，不符合原发性心包间皮瘤起病即快速进展的发病特点；②患者自然病程长达2年，与原发性心包间皮瘤高度恶性、生存周期极短不符合；③患者有长期粉尘和电离辐射接触史，更倾向于胸膜间皮瘤。挪威研究^[6]报道了一项2957名锅炉焊工的研究，随访发现了269例肿瘤，其中3例为MPM，表明电焊工人是MPM好发的高危职业。综上，该患者最终诊断考虑心包为继发性恶性间皮瘤。

在该患者的诊治过程中，后期出现的静脉多发血栓是另一条诊治线索。结合临床分析经典的“midnight(M—metabolism代谢；I—immunity免疫；D—degeneration退行性；N—neoplasm肿瘤；I—infection感染；G—gland腺体和内分泌；H—hereditary遗传；T—toxication/trauma中毒/外伤)”原则，本院将病因收缩到了免疫、感染、肿瘤三大方向。在后续的诊疗中，我们结合患者既往的大量资料，认为PET/CT对该患者鉴别诊疗至关重要。核医学科更倾向于该患者为感染性病灶，即结核性脓胸。一方面脓胸可以掩盖间皮瘤的病情造成诊断延误^[7]；另一方面，事实上在间皮瘤早期，由于氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose，FDG)摄取量不高，PET/CT容易漏诊^[8]。为了最终明确诊断，本院选取FDG摄取量最高的部位进行组织穿刺。穿刺过程中，需要经验性地夹带胸膜组织，对后续鉴别至关重要。而该患者静脉血栓形成原因，结合文献报道，推测如下：①肿瘤直接压迫导致血管闭塞；②间皮瘤患者体内抗凝物质减少(包括蛋白C、蛋白S和抗凝血-Ⅲ)；③肿瘤细胞分泌大量细胞因子，如白细胞介素-6，可促进血小板活化和聚集；④体外实验证实，间皮瘤细胞能释放许多促凝物质^[9-10]。因此，该患者后期由于大量血栓形成，出现了包括上腔静脉综合征在内的多重表现。

间皮瘤的治疗主要依赖于早期诊断，当考虑间皮瘤诊断时，应迅速组织多学科团队评估指导。以MPM为例，常规的治疗即三联疗法：化疗、手术、半胸腔放疗。能够接受完整三联疗法的患者，中位生存时间为20~29个月。按美国癌症联合委员会第8版的MPM分期，可将患者分为Ⅰ~Ⅳ期，其中Ⅱ和Ⅲ期根据肿瘤大小又细分为A、B两期。手术治疗主要适应于Ⅰ~ⅢA期患者，但依旧存在争议。尽管手术可以延长总生存期，但围手术期死亡率和并发症高于非手术患者。内科治疗手段中，化疗首选培美曲塞+顺铂或培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案。此外，双免疫治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)不劣于一线化疗方案。而针对BAP1基因的靶向治疗仍在临床试验阶段。更进一步，如果术后联用大剂量半胸腔放疗的患者，可以延长中位生存时间至23.9~39.4个月^[1]。

综上，早期识别间皮瘤对于患者生存期长短至关重要。临床医生需提高对该病的认识，在动态随访过程中及时转换诊疗思路，是减少该类患者误诊漏诊至关重要的一步。