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Critical Management Strategies for Cardiovascular Involvementin Light Chain Amyloidosis
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摘要:
轻链型淀粉样变性(AL)是一类由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样物质沉积于各个组织器官，造成器官功能障碍的罕见疾病。其累及心脏表现为轻链型心脏淀粉样变(AL-CA)，可引起心力衰竭、心律失常、心肌梗死、瓣膜及心包疾病等。心脏受累程度是对AL患者进行危险分层和预后评价的重要依据。AL-CA患者平均中位生存期为24个月，合并心力衰竭者中位生存期仅6个月。近年来，心脏淀粉样变性诊治技术不断进展，AL靶向治疗获得里程碑式突破，多学科协作诊疗体系不断完善，AL-CA患者的预后得到显著改善。本文将聚焦AL心血管受累，简要阐述AL-CA的致病机制、临床表现及诊治要点。
Abstract:Light chain amyloidosis (AL) is a kind of rare disease. The misfolding of the light chain of monoclonal immunoglobulin forms amyloid substances and deposit in different tissues and organs, resulting in organ dysfunction. The heart involvement is represented as light chain cardiac amyloidosis (AL-CA), leading to heart failure, arrhythmia, myocardial infarction, valvular and pericardial diseases. Cardiac involvement is crucial for the risk stratification and prognosis prediction of patients with AL. The median survival time of AL-CA patients is 24 months and only 6 months for the heart failure patients. In recent years, the prognosis of patients with AL-CA has been significantly improved, thanks to the advancement in diagnosis & treatment strategies of cardiac amyloidosis, the milestone in the breakthroughs in targeted therapy of AL, and the improvement of coordinated multidisciplinary treatment. This paper focuses on the cardiovascular involvement of AL and briefly illustrates the pathogenesis, clinical manifestations, and the diagnosis and treatment of AL-CA.
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轻链型淀粉样变性(light chain amyloidosis，AL)是系统性淀粉样变性疾病中最常见的类型，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。AL发病率随年龄增长而显著增加，诊断的中位年龄约60岁，男性患者多于女性[1]。欧美国家报道的发病率为8~10例/(百万人·年)，近期中国台湾队列报道的发病率为5~6例/(百万人·年)[2]。AL可累及包括心脏、肾脏、肝脏、消化道、自主或外周神经、皮肤软组织等多个器官，其中心脏(71%)和肾脏(58%)是最常受累的器官。
轻链型心脏淀粉样变(light chain cardiac amyloidosis，AL-CA)是指异常单克隆免疫球蛋白轻链沉积于心肌纤维间、传导系统、冠状动脉、瓣膜及房间隔等部位导致的病变。已报道发现超过30种蛋白可以在体内形成淀粉样物质，但仅有9种可沉积于心脏引起心脏淀粉样变(cardiac amyloidosis，CA)。而CA主要包括AL-CA和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(transthyretin cardiac amyloidosis, ATTR-CA)，这两大亚型占比超过98%。其中ATTR-CA又分变异型(variant, ATTRv-CA)和野生型(wild-type, ATTRwt-CA)[3]。淀粉样物质浸润心脏常表现为限制型心肌病，即心肌硬度增加，心室充盈受限，伴或不伴室壁增厚。其中AL-CA早期即可出现左心室限制性充盈模式，而ATTR-CA早期可能仅表现为轻度舒张功能障碍[4]。AL-CA是进展最快、最凶险的CA亚型，但也是早期治疗获益最大的亚型，多学科合作诊疗体系的建立是实现AL-CA患者早期诊治的重要基础。
1. AL-CA的致病机制
AL的前体蛋白是单克隆免疫球蛋白(Ig)。正常情况下，Ig由两条相同的轻链(分为λ型和κ型)和重链组成并由二硫键连接形成稳定的异四聚体糖蛋白结构[5]。而在AL患者的血清中，以单体或者同源二聚体形式存在的游离轻链(free light chain，FLC)显著增加，从可溶性前体蛋白转变为不溶性淀粉样原纤维，并沉积于靶器官。淀粉样物质的核心前体蛋白常与伴侣蛋白如血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P, SAP)、糖胺聚糖和载脂蛋白E共沉淀，并进一步增加淀粉样物质的理化稳定性和抗蛋白水解特性[6]。此外，由于Ig可识别各种抗原而具备显著序列变异性，AL患者的前体Ig具有独特的氨基酸序列和三维结构从而导致临床表现呈现显著异质性[7]。λ轻链型患者约为κ轻链型的2~3倍，显示在λ轻链上有与淀粉样蛋白形成密切相关的基因序列且可能与器官靶向性具有一定关联，其中λ链可变区的IGVL1-44基因重排被认为与AL患者心脏受累相关[8]。
一般认为淀粉样蛋白在心肌间质的沉积可引起心肌细胞受压、细胞间联系受阻、心肌组织僵硬，并与生物膜相互作用引起炎症反应，其为CA的主要致病机制。然而也有研究发现，AL-CA患者心脏沉积的淀粉样物质含量显著低于ATTR-CA患者，而AL-CA患者N端脑钠肽前体(N-terminal pro-B type natiuretic peptide, NT-proBNP)水平却更高且生存率更低。此外，降低血清FLC水平可显著改善AL-CA患者血清脑钠肽(brain natriuretic petide, BNP)水平和总体预后[9]。上述现象表明，淀粉样前体蛋白，尤其是轻链型的FLC可溶性前体蛋白及FLC衍生寡聚物均具有直接心脏毒性，可引起心肌细胞氧化应激、线粒体功能障碍、心肌细胞坏死凋亡，以及冠状动脉微血管病变等病理性改变[10]。
2. AL的心血管表现
AL早期无特异性心血管表现，随着淀粉样物质的沉积可出现异质性临床表现，其中心力衰竭和心律失常是AL-CA患者最主要的心血管病死亡原因[11]。
2.1 心力衰竭
AL-CA患者常出现室壁增厚、心肌僵硬，可表现为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF) 或射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，因此对每一例心肌肥厚或者心力衰竭患者要加强筛查CA的意识，避免漏诊。2022年5月的一项荟萃分析探究了特定人群中CA的患病率，结果显示HFpEF患者中CA的患病率约占12%，而CA患者中AL-CA占12%[12]。另一项研究则指出，76%的CA患者符合HFpEF表型[13]。值得注意的是，AL-CA患者早期可能仅表现为乏力、体重减轻、活动后气急，但与ATTR-CA进展相对缓慢不同，AL-CA患者可在短期内发生心功能迅速恶化，出现心力衰竭失代偿的表现。AL-CA患者因静脉回心血量及心搏出量减少常出现血压下降甚至低血压表现。此外，AL-CA患者因自主神经病变可表现为体位性低血压及变异性低心率，均与AL-CA患者不良预后相关[14]。
2.2 心律失常
AL-CA累及心脏传导系统，可引起心房颤动(以下简称房颤)、室性心律失常及传导阻滞等。Longhi等[15]指出15%的CA患者合并房颤，其中AL、ATTRwt和ATTRv发生率分别为9%、40%和11%。Palladini等[16]对AL-CA患者进行24 h动态心电图监测，发现57%的患者出现复杂室性心律失常，18%出现非持续性室性心动过速。在另一项纳入24例接受干细胞移植的AL-CA患者的研究中，所有患者均记录到心律失常的发生，其中非持续性室性心动过速最常见，也有患者发生心室颤动[17]。有研究指出，15%~30%的AL-CA患者发生猝死，多与严重心动过缓和进展性传导阻滞相关，致命性室性心律失常相对少见[11]。Reisinger等[18]分析了25例AL-CA患者的心脏电生理改变，发现多数患者窦房结功能正常，但希氏束下传导时间显著延长，且该特征对猝死具有较高预测价值。然而常规心电图无法评估希氏束-浦肯野纤维传导系统功能，表明加强对AL-CA患者的电生理检查具有重要意义。
2.3 心脏瓣膜与心包疾病
轻链型淀粉样物质沉积于心脏瓣膜导致瓣叶增厚，可引起瓣膜狭窄或关闭不全。AL-CA患者由于低心排血量可表现为低流速低压力阶差的严重主动脉瓣狭窄。既往研究指出，接受手术的重度主动脉瓣狭窄患者中，CA的患病率约为8%，平均年龄为84岁，其中AL-CA占2%[19]。AL-CA患者也可出现二尖瓣反流，Donà等[20]研究发现，接受经导管二尖瓣缘对缘修复术的二尖瓣反流患者约11.7%合并CA，且预后更差。此外，淀粉样物质也可单独沉积于心脏瓣膜。意大利一项研究对46例接受手术的主动脉瓣狭窄患者的基底部室间隔和主动脉瓣分别进行组织活检，结果显示这些患者心肌活检均为阴性，但72%的患者主动脉瓣膜刚果红染色阳性[21]。淀粉样物质的亲瓣膜特性可能与先前存在的瓣膜疾病引起的血流动力学改变有关，即增加的剪切应力可促进淀粉样物质的沉积。AL-CA患者常出现心包积液，但较少出现心包填塞，也有病例报道发现AL-CA可引起罕见血性心包积液[22-23]。
2.4 血管病变
淀粉样蛋白也可沉积于心肌内小动脉，通常始于中膜，可跨壁延伸至血管全层，引起血管结构功能障碍[24]。心脏血管受累可表现为典型的劳力性心绞痛或者不典型胸痛甚至急性心肌梗死。一般情况下，冠状动脉造影阴性，心绞痛可能与微血管循环障碍导致冠状动脉血流储备减少有关。多项基于心脏磁共振评估冠状动脉血流的研究证实，AL-CA患者存在明显的冠状动脉微循环障碍[25-26]。但当心肌血管广泛受累时可引起血管狭窄甚至管腔闭塞，导致局灶性心肌缺血、心肌坏死、局灶性瘢痕和缺血性心肌病。一项对108例CA患者的尸检评估研究发现，5例患者有严重的心肌血管内淀粉样蛋白沉积，管腔近乎完全闭塞，其中4例为AL型，表明AL型淀粉样物质较ATTR型更易沉积在心脏血管[27]。另一项基于血管超声的研究发现AL-CA患者还存在大血管结构及内皮功能异常，表现为颈动脉内膜-中层厚度显著增加而肱动脉血流介导扩张显著降低[28]。
2.5 血栓与栓塞
AL-CA患者尤其是合并房颤者，心腔血栓、心源性卒中及体循环栓塞的风险很高。El-Am等[29]研究指出，33%合并房颤的CA患者经食道超声心动图检查发现存在心腔内血栓，多出现在左右心房及心耳，30%~40%的患者为多个血栓。亚组分析提示AL患者心腔内血栓发生率高于ATTR患者。Feng等[30]研究发现38%的AL-CA患者合并心腔内血栓，血栓发生率显著高于其他类型CA患者。此外，发生心腔血栓的AL-CA患者中25%无房颤病史，而合并血栓的ATTR-CA患者均有房颤病史。AL-CA患者心腔内血栓高发的原因可能与淀粉样物质累及左右心房、心房机械收缩功能下降、血流淤滞、血液高凝状态有关。
3. AL-CA的辅助诊断
通过实验室检查、心脏影像及组织活检等可以全面评估AL患者是否存在心血管受累及受累程度。常用于筛查和确诊AL-CA的辅助检查包括心电图、超声心动图、心脏磁共振、心脏生物标志物、单克隆免疫球蛋白检查、骨示踪剂心脏闪烁成像及组织活检等。
3.1 心电图
AL-CA患者心电图常表现为肢体导联低电压，即QRS波幅≤0.5 mV，研究发现AL患者QRS低电压发生率高于ATTR型，该特征是CA患者心血管疾病死亡的独立预测因子。而QRS低电压同时伴左室壁增厚则是CA的特征性表现，常用于初筛CA，然而无QRS低电压并不能排除CA。此外，AL-CA患者还可出现V1~V3胸前导联R波电压递增不良、假性心肌梗死、房颤、房室传导阻滞及室性心律失常等异常心电图表现[31]。
3.2 超声心动图
超声心动图是诊断CA最常用的检查，AL-CA的典型超声心动图表现包括：①室壁增厚伴心肌小斑点或颗粒状强回声，可出现双房及双室全心增厚的表现。研究表明AL-CA患者室壁增厚程度通常低于ATTRwt型患者，部分患者无室壁增厚表现[32]；②“牛眼征”：整体纵向应变下降伴心尖部保留；③舒张功能减退，早期左室射血分数通常正常，但AL-CA进展较快，短期内可有左室射血分数快速下降；④二尖瓣瓣口舒张期血流呈限制性充盈异常；⑤瓣叶增厚引起瓣膜反流或狭窄；⑥少量心包积液；⑦心腔内出现舒张期云雾状回声，可发现附壁血栓[33]。Boldrini等[34]提出了一项综合多超声心动图参数的评分体系(表 1)，对AL-CA具有较高诊断价值。AL评分≤1分可基本排除AL-CA可能性，若≥5分则支持AL-CA的诊断。
表 1 轻链型心脏淀粉样变(AL-CA)超声心动图评分Table 1. Multiparametric echocardiography scores for thediagnosis of light chain cardiac amyloidosis(AL-CA)超声心动图参数 指标数 评分(分) 相对左室室壁厚度 ＞0.52 +2 二尖瓣处舒张早期血流速度/二尖瓣环处舒张早期运动速度 ＞10 +2 三尖瓣环收缩期位移 ≤19 mm +1 长轴应变 ＞-14% +1 3.3 心脏磁共振
心脏磁共振对检测AL-CA患者亚临床心脏损伤更具敏感性[35]。心内膜下或心肌透壁性钆延迟增强是CA患者心脏磁共振的特征性表现，可与缺血性心肌病或者肥厚型心肌病相鉴别。此外，CA患者因心肌较血池更早或同时排空钆造影剂，可能出现特征性的钆造影剂注射后血池黑而心肌亮的现象。近年来，心脏磁共振定量成像技术的快速发展使得其在心肌病变程度的定量评估成为可能。纵向弛豫时间定量成像(T1 mapping)及基于增强扫描前后T1值改变而计算的细胞外容积(extracellular volume，ECV)均可定量评估CA程度，因而AL-CA患者可出现平扫T1值及ECV的显著升高。考虑到AL患者常合并重度肾功能不全而禁用造影剂，此时平扫T1值升高可辅助诊断AL-CA[36]。
3.4 心脏生物标志物
AL-CA患者可出现与心力衰竭程度不匹配的NT-proBNP及肌钙蛋白水平的持续升高，而该两个指标升高与AL患者的不良预后显著相关[37]。因此梅奥分期将肌钙蛋白和NT-proBNP水平作为AL临床分期和预后评估的标志物。根据梅奥2004分期系统，NT-proBNP＞332 ng/L且肌钙蛋白T(cardiac troponin T, cTnT)＞0.035 μg/L或cTnⅠ＞0.01 g/L为Ⅲ期，并根据NT-proBNP是否＞8500 ng/L进一步划分为Ⅲa及Ⅲb期。两项指标均低于阈值为Ⅰ期，而仅一项指标高于阈值则为Ⅱ期。此外，NT-proBNP水平的动态改变可用于评估AL患者治疗后心脏的缓解进展情况，其中心脏完全缓解需满足NT-proBNP≤350 ng/L或BNP＜80 ng/L[38]。
3.5 单克隆免疫球蛋白检查
怀疑AL-CA者建议行血清FLC、血尿免疫固定电泳及血清蛋白电泳等检测以寻找浆细胞增殖的证据，结合上述3种方式，在AL中检测异常单克隆轻链的灵敏度可达99%[39]。单克隆轻链检查阴性可基本排除AL，但检查阳性则不一定诊断AL，需与单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)鉴别。研究表明65岁以上人群中约5%会出现意义不明的MGUS，且约23%的ATTRwt型合并MGUS[40]。MGUS的单克隆免疫球蛋白增高水平有限且长期保持稳定，不引起临床症状或器官损害, 但需长期随访以防疾病进展恶化。血清中FLC的增加显著早于心脏淀粉样物质的沉积，对MGUS患者血清FLC水平的监测有助于早期预防其进展至AL。
3.6 放射性核素显像
99Tcm磷酸盐衍生物可以与心脏组织中的转甲状腺素蛋白紧密结合而对ATTR-CA具有很高的诊断价值。目前在欧洲最常用的骨示踪剂是99Tcm-二羧基丙烷二磷酸盐(3，3-diphosphono-1，2-propanodicarb-oxylic acid，DPD)和99Tcm-亚甲基羟基二膦酸盐(methylene hydr-oxydiphosphonate，HMDP)，而中国及美国、加拿大、日本均采用99Tcm-焦磷酸盐(pyrophosphate，PYP)核素扫描[41]。在单克隆免疫球蛋白阴性的情况下，骨示踪剂心脏闪烁成像存在2或3级阳性对ATTR-CA具有高特异度，指南推荐无需进行组织活检即可诊断。而单克隆免疫球蛋白检查阳性患者20%可出现核素显像假阳性结果，因而需进行组织活检以确诊。且核素扫描应与单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography, SPECT)同时进行以排除血池中示踪剂摄取对心肌显像的干扰[42]。
近年来针对AL-CA的无创心肌淀粉显像技术也在不断进展。Genovesi等[43]发现18F- Florbetaben PET/CT可用于心肌淀粉样蛋白负荷定量，且不同亚型淀粉样蛋白呈现特征性的显影剂保留模式，其中AL-CA患者表现出显著的延迟心肌显像，显像时间明显长于ATTR型及正常对照组，表明18F- Florbetaben PET/CT在鉴别CA类型并评估AL-CA心肌淀粉样变程度上具有重要临床价值。同样，也有研究指出AL-CA对11碳-匹兹堡化合物B(11 carbon-Pittsburgh compound B，11C-PIB)的心肌摄取显著高于ATTR型，因此，11C-PIB PET在诊断AL-CA上也具有良好的应用前景[44-45]。
3.7 组织活检联合质谱分析
AL-CA诊断的金标准是组织活检联合质谱分析。淀粉样蛋白通常富含反向平行β折叠结构，典型病理表现为刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈苹果绿色双折光，电子显微镜下通常呈现为宽8~10 nm的笔直且无分支的纤维，在更高分辨率的显微镜下可能会观察到淀粉样变原纤维[46]。心肌活检创伤大、风险高，根据2021年欧洲心脏病学会心脏淀粉样变指南，心脏特异性无创影像检查结合心脏外组织活检对心肌淀粉样变具有较高诊断价值[39]。对临床表现和实验室检查均符合AL-CA的患者，骨髓活检敏感度为69%，脂肪抽吸诊断敏感度为75%，而两者结合敏感度可达85%[47]。若刚果红染色阳性，可进一步通过免疫组织化学、免疫荧光法或免疫电镜区分淀粉样原纤维的类型，而激光显微切割联合质谱分析则是识别前体蛋白和淀粉样变分型的金标准[48]。
综上，单克隆免疫球蛋白检查、放射性核素显像、组织活检联合质谱分析是确诊及分型AL-CA的主要检查，2022年美国心脏协会心力衰竭管理指南提出了最新的CA诊断分型流程[49](图 1)。
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图 1 心脏淀粉样变诊断分型简要流程PYP：焦磷酸盐；DPD：二羧基丙烷二磷酸盐；HMDP：亚甲基羟基二膦酸盐；AL-CA：轻链型心脏淀粉样变；ATTR-CA：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变；TTR：转甲状腺素蛋白；ATTRv-CA：变异型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变；ATTRwt-CA：野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变Figure 1. Brief algorithm for the typical diagnosis of cardiac amyloidosis4. AL-CA的治疗
AL患者的心血管病的防治策略包括：针对浆细胞的治疗，降低体内单克隆免疫球蛋白轻链水平，阻止淀粉样蛋白进一步沉积在心脏；针对淀粉样物质的治疗，促进淀粉样物质的清除和吞噬，以逆转心脏结构和功能；改善心功能，积极防治并发症。
4.1 抗浆细胞治疗
快速深度的血液学缓解是提高AL患者器官缓解率的重要前提，是改善患者心脏及总体预后的关键因素。首先，推荐符合移植条件的初治AL患者首选自体造血干细胞移植治疗，而对于大部分不符合移植条件的患者则推荐抗浆细胞的化疗方案。常用于治疗AL的药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、烷化剂及地塞米松等，硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(CyBorD)为常用一线化疗方案[50]。ANDROMEDA Ⅲ期临床研究显示，在CyBorD方案基础上联合达雷妥尤单抗(dara)可显著提高血液学完全缓解率(53.3% vs. 18.1%)和心脏缓解率(41.5% vs. 22.2%) 并延长患者的无进展生存期[51]。基于此，2021年10月，达雷妥尤单抗成为美国食品药品监督管理局批准的首个用于治疗初治AL的药物，开启了AL治疗的新篇章。然而稍显遗憾的是，ANDROMEDA研究并未纳入Mayo Ⅲb期患者，因此Dara-CyBorD方案在合并严重心脏受累患者中的疗效尚需进一步探究。
EMN22 Ⅱ期临床试验计划评估达雷妥尤单抗单药治疗对40例初治Mayo Ⅲb期的AL患者疗效，17例患者的中期结果提示总体有效性及安全性良好，达雷妥尤单抗的中位输注次数为13次，血液学总缓解率为71%，6个月及12个月的总体生存率分别为63.7%和53.1%。国内北京协和医院李剑教授团队也针对达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松方案在MayoⅢa/b期的AL患者中的安全性及有效性开展了一项单中心Ⅱ期临床试验(NCT04474938)[52]。
值得注意的是，抗浆细胞化疗药物具有潜在的心血管毒性。其中地塞米松可增加容量负荷而增加AL-CA患者的心力衰竭风险，硼替佐米也有诱发心力衰竭、传导异常、房颤和冠状动脉疾病的报道，高剂量环磷酰胺具有潜在心脏毒性，免疫调节剂则与血栓风险增加相关[53]。因此，AL-CA患者接受化疗时尤其需要警惕心血管不良事件的发生。
4.2 抗淀粉样物质治疗
临床前和回顾性研究曾指出多西环素可减轻靶器官淀粉样物质沉积，改善AL患者心脏缓解率及总生存时间。而近期北京协和医院牵头的一项多中心随机对照研究显示，在化疗基础上联合多西环素并不能延长患者的无进展生存期和心脏缓解率，因此目前不推荐多西环素用于治疗AL[54]。其他抗淀粉样物质的治疗包括靶向淀粉原纤维单抗(如CAEL-101，birtamimab)和抗伴侣蛋白SAP单抗(dezamizumab，miridesap)。一项Ⅰa/Ⅰb期研究结果显示，CAEL-101可显著提高复发和难治性AL患者的心肾器官缓解率，且中位缓解时间仅需3周。另有两项分别评估CAEL-101在Mayo Ⅲa期和Ⅲb期的AL患者中安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行[40]。据此，CAEL-101已获美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局授予孤儿药资格，且中国国家药品监督管理局药品审评中心于近日宣布其在国内获批临床试验资格。BirtamimabⅢ期临床研究(VITAL)显示，与安慰剂相比，birtamimab对AL患者无改善预后作用，但亚组分析提示合并严重心脏受累患者生存时间显著延长。因此Ⅲ期AFFIRM-AL研究拟以全因死亡率为主要终点，进一步评估birtamimab对Mayo Ⅳ期患者的疗效[55]。抗伴侣蛋白SAP两种单抗的临床试验因存在较低的风险收益比而提前终止[56]。目前总体上抗淀粉物质药物还处在临床研究阶段，其临床应用价值有待验证。
4.3 心血管病防治策略
AL-CA患者临床异质性强，应根据患者的心血管表现个体化管理，预防心力衰竭恶化和心源性猝死是心血管病防治的主要目标，对晚期AL-CA患者可考虑心脏机械循环支持及心脏移植。
4.3.1 心力衰竭治疗
以控制症状的支持治疗为主。AL-CA表现为限制型心肌病，治疗慢性心力衰竭的“金三角”药物对AL-CA患者疗效不佳，甚至可能恶化病情，故不推荐神经内分泌系统拮抗剂的使用。对发生失代偿性心力衰竭的患者应以容量控制为主，可使用袢利尿剂缓解充血。但应避免过度利尿，防止因血容量降低而引起的心输出量下降，需监测电解质水平[4]。
4.3.2 心源性猝死防治
对有晕厥病史、伴心脏传导阻滞或症状性心动过缓的AL-CA患者应植入起搏器，而心脏再同步化治疗可进一步改善心脏结构功能异常。一项意大利多中心的大型研究首次研究了CA患者中心脏起搏器的植入现状和起搏器植入的基线危险因素，结果显示3% AL、13% ATTRwt及3% ATTRv患者在诊断时已安装起搏器，8.9%患者在中位随访3年内需要植入起搏器，其中基线房颤、PR间期＞200 ms、QRS间期＞120 ms是独立危险因素[57]。
AL-CA猝死多与心电机械分离有关，因而植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibril-lator，ICD)治疗对延长患者的生存期获益并不明显，不推荐在CA患者中植入ICD进行猝死一级预防。美国心律协会2019年专家共识提出非持续性室性心动过速且预期寿命超过1年的AL患者，可以考虑植入ICD行猝死二级预防(Ⅱb，C)[14]。
4.3.3 心律失常治疗
AL-CA患者常合并传导阻滞、低心排血量，因而对β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及地高辛的耐受性普遍不佳。胺碘酮是控制AL-CA患者房性或室性心律失常首选药物。对于症状明显或血流动力学不稳定的患者可以考虑直流电复律，但术前应行经食道超声心动图检查以排除心腔内血栓。AL-CA患者消融术后长期成功率显著低于正常人群，一般不推荐行消融术[31]。
4.3.4 血栓防治
研究表明合并房颤的AL-CA患者发生血栓风险高，且发生率CHA2DS2-VASc与评分无关，因此无论CHA2DS2-VASc评分如何，建议合并房颤患者常规抗凝[58]。但考虑到AL患者具有出血倾向，抗凝同时需警惕出血风险。目前尚无大型临床研究评估不同抗凝药物在AL-CA患者中的效果及安全性，近期一项纳入了273例CA患者的回顾性研究指出AL型患者因肾功能不全更常用维生素K拮抗剂，而ATTRwt型患者更常用新型口服抗凝药，两者在安全性和有效性上无显著差异[59]。
4.3.5 心室辅助装置和心脏移植
终末期CA患者可选择心脏移植和心脏机械循环支持，美国CA患者中的心脏移植率从2002—2007年的0.3%增长至2008—2017年的1.2%[60]。然而多器官受累、复发率高、化疗可增加感染和器官移植排异风险等特征使得AL-CA患者的心脏移植更具挑战。提高心脏移植成功率的关键是加强移植前多器官综合评估，并在移植前后进行抗轻链治疗以获得深度血液学缓解，浆细胞靶向药物达雷妥尤单抗的出现可能促进血液学缓解而提高移植成功率[61]。此外，由于AL-CA患者常表现为双心室功能障碍，单纯左心室机械支持对改善预后效果不佳，建议行双心室辅助装置以作为心脏移植前的过渡治疗[62]。
5. 结语
AL既往认为是一类罕见疾病且无有效治疗措施，其中AL-CA患者预后更差。但近年来随着诊疗技术的快速进展，AL-CA患者的血液学缓解率、心脏缓解率及总体生存得到显著改善。波士顿淀粉样变性中心回顾了1980—2019年这40年间2337例AL患者的总体生存趋势改变，指出1980—1989年、1990—1999年、2000—2009年和2010—2019年期间患者的5年生存率分别为15%、36%、40%和48%。其中合并心脏受累的AL患者5年生存率分别为12%、19%、30%和35%[63]。未来随着新兴辅助检查如无创性轻链型淀粉样物质心肌显像技术及浆细胞靶向药物、抗淀粉样物质治疗等的广泛应用，在心脏科、血液科、病理科等多学科协作诊疗模式下，AL-CA患者将得到更好的管理与诊治。
作者贡献：史云静负责文献检索、分析与论文撰写；金玮负责选题、修改润色。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 -
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图 1 心脏淀粉样变诊断分型简要流程
PYP：焦磷酸盐；DPD：二羧基丙烷二磷酸盐；HMDP：亚甲基羟基二膦酸盐；AL-CA：轻链型心脏淀粉样变；ATTR-CA：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变；TTR：转甲状腺素蛋白；ATTRv-CA：变异型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变；ATTRwt-CA：野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变
Figure 1. Brief algorithm for the typical diagnosis of cardiac amyloidosis
表 1 轻链型心脏淀粉样变(AL-CA)超声心动图评分
Table 1 Multiparametric echocardiography scores for thediagnosis of light chain cardiac amyloidosis(AL-CA)
超声心动图参数 指标数 评分(分) 相对左室室壁厚度 ＞0.52 +2 二尖瓣处舒张早期血流速度/二尖瓣环处舒张早期运动速度 ＞10 +2 三尖瓣环收缩期位移 ≤19 mm +1 长轴应变 ＞-14% +1 
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