一例先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病家系CYP4F22基因突变分析

张樱子, 徐哲, 石海涛, 刘腾, 赵洋

张樱子, 徐哲, 石海涛, 刘腾, 赵洋. 一例先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病家系CYP4F22基因突变分析[J]. 罕见病研究, 2022, 1(3): 329-333. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.03.016
引用本文: 张樱子, 徐哲, 石海涛, 刘腾, 赵洋. 一例先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病家系CYP4F22基因突变分析[J]. 罕见病研究, 2022, 1(3): 329-333. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.03.016
ZHANG Yingzi, XU Zhe, SHI Haitao, LIU Teng, ZHAO Yang. Mutation Analysis of the CYP4F22 Gene in a Family with Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis[J]. Journal of Rare Diseases, 2022, 1(3): 329-333. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.03.016
Citation: ZHANG Yingzi, XU Zhe, SHI Haitao, LIU Teng, ZHAO Yang. Mutation Analysis of the CYP4F22 Gene in a Family with Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis[J]. Journal of Rare Diseases, 2022, 1(3): 329-333. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.03.016

一例先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病家系CYP4F22基因突变分析

基金项目: 

北京市顺义区妇幼保健院妇幼健康基金 Y-FYJK-202209

详细信息
    通讯作者:

    徐哲,E-mail: zhexu_cmu@163.com

  • 中图分类号: R596.1;R758.5

Mutation Analysis of the CYP4F22 Gene in a Family with Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis

Funds: 

Maternal and Child Health Fund of Shunyi Maternal and Children's Hospital of Beijing Children's Hospital Y-FYJK-202209

More Information
  • 摘要:

    先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病(ARCI)是一种罕见的遗传性角化性皮肤病,表现为全身皮肤干燥脱屑。本文通过二代测序技术,对一例临床诊断为ARCI的患儿进行基因检测,应用Sanger测序对先证者和父母的DNA进行双向验证。结果表明先证者CYP4F22基因存在c.235G>T和c.641delG复合杂合突变,通过变异位点解读指南评估分类为致病性变异,父母分别为两个变异的携带者。CYP4F22基因复合杂合突变是该先证者的致病突变,并且c.235G>T和c.641delG均为文献及数据库未报道的新变异,变异的检出为该家系的遗传咨询奠定了基础。

    Abstract:

    Autosomal recessive congenital ichthyosis (ARCI) is a rare hereditary cornification disorder presented with abnormal skin scaling. In this paper, we used next-generation sequencing to determine the variants in a Chinese ARCI patient. We used sanger sequencing to verify bidirectionally the DNA from the proband and her parents. Results showes that two compound heterozygous variants (c.235G > T and c.641delG) in CYP4F22 gene, and both of the mutations are novel. The parents were heterozygous carriers. The two variants are classified as pathogenic variants based on interpretation guidelines. The compound heterozygous mutations in CYP4F22 gene were the causative mutations responsible for ARCI in proband.

  • 听力损失是常见的出生缺陷之一,发病率为1‰~3‰,致病因素中遗传因素约占60%。根据是否伴有其他症状,遗传性耳聋可分为非综合征耳聋和综合征耳聋,其中综合征耳聋属于罕见病,约占耳聋的30%,且存在遗传异质性,既有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传,也有伴性遗传和线粒体母系遗传,还具有不完全外显和外显不全的特点,临床表型不定,家族内成员和家系之间呈现的表型差异导致临床诊断难度增加,非常容易误诊和漏诊[1-2]

    目前已经发现超过400个综合征伴有耳聋的表现[3],相对比较常见的11个综合征耳聋的致病基因有48种[4]。这些基因编码的蛋白质包括离子通道蛋白、膜蛋白、转录因子和结构蛋白等。一部分相对常见的致病基因已经包含在耳聋Panel的临床检测中,但是还有很多综合征病因复杂、无明确的致病基因。罕见综合征耳聋的研究多为临床散发病例,伴耳聋的综合征罕见病例的分子遗传学还未见详细和系统的报道。本研究利用全外显子家系组(“trio”)测序方法分析致聋基因并探讨其在罕见综合征聋病诊疗中的应用,为罕见聋病综合征患者提供病因学分析及遗传学诊断与咨询。

    对2021年1—12月间在首都医科大学附属北京儿童医院就诊的34例耳聋患儿的临床资料进行回顾性分析。所有研究对象均经过详细病史询问和一般体格检查,并完成系统听力学评估、内耳CT平扫和冠状位薄层CT检查,排除单侧耳聋及中耳炎、脑膜炎、占位性病变、外伤导致的听力损失。经上述综合评估,纳入研究对象均诊断为双耳感音神经性听力损失。本研究经首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会审核通过(审批号:[2021]-E-013-Y),临床资料收集及标本采集均获得患儿家长的知情同意,并签署知情同意书。

    听力学评估遵循测试组合、交叉验证的原则进行。测试涵盖听觉生理和行为听力测试,具体包括:听性脑干诱发反应(auditory brainstem response, ABR)、稳态听觉诱发反应(auditory steady state response, ASSR)、畸变产物耳声发射(distort production of acoustic emission, DPOAE)、声导抗和行为测听。听力评估结束后对结果进行交叉验证,受试儿童各测试结果间具有良好的一致性。听力损失程度的判断基于以下原则:2岁以下儿童以气导ABR的波V反应阈判定听力损失程度,≤30 dB nHL为正常,31~50 dB nHL为轻度听力损失,51~70 dB nHL为中度听力损失,71~90 dB nHL为重度听力损失,>90 dB nHL为极重度听力损失。2岁及以上儿童以行为听力测试4个频率(500 Hz、1000 Hz、2000 Hz、4000 Hz)听阈平均值判定听力损失程度,25~40 dB HL为轻度听力损失,41~60 dB HL为中度听力损失,61~80 dB HL为重度听力损失,>80 dB HL为极重度听力损失。

    提取患儿及其父母外周静脉血的基因组DNA,利用Illumina NovaSeq6000测序平台完成全外显子高通量测序,对人类基因组中约2万个基因的外显子区及临近剪切区的DNA利用安捷伦V6芯片进行捕获和富集,测序模式为150 PE,每个样品产生不低于10~12 Gb数据,数据质量平均Q30>85%,数据平均覆盖100 X。本次检测基于患儿及其父母的临床表型,利用Human Gene Mutation Database(HGMD)、Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM)以及Gene4HL等数据库中收录的相关致病基因与变异,根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传变异分类标准与指南,对比中国人群基因变异数据库进行生物信息学分析与医学解读,筛选致病的(pathogenic)、可能致病的(likely pathogenic)和临床意义未明的(uncertain)变异。同时对数据库中无记载的突变使用SIFT(Sorting Intolerant From Tolerant,http://sift.jcvi.org)、Polyphen2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)等软件对变异致病性进行预测分析。

    借助全外显子组测序对34例诊断为感音神经性听力损失患儿进行基因检测,其中男20例,女14例,年龄4月龄至11岁,受试者基本情况和检出情况见表 1。确诊了15例为常染色体隐性遗传的非综合征耳聋,包括GJB2基因突变8例,SLC26A4基因突变5例,MYO15A基因突变2例,检出的突变位点见表 2。令人意外的发现4例患儿为综合征耳聋,包括HARS2基因突变导致的Perrault综合征2型1例、USH2A基因突变导致的Usher综合征ⅡA型1例、GATA3基因突变导致的甲状旁腺功能减退-感音神经性耳聋-肾发育不良(hypoparathyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia, HDR)综合征1例、MITF基因突变导致的Waardenburg综合征Ⅰ型1例(表 3)。HARS2USH2A基因突变导致的综合征为常染色体隐性遗传,患儿父母分别为突变携带者。GATA3MITF基因突变导致的综合征为常染色体显性遗传,家系分析证实GATA3基因的c.1327delA突变为新发突变,患儿父母均正常;MITF基因的c.627C>A突变来自患儿父亲,但其父没有耳聋等临床症状。本组患者耳聋的分子病因确诊率达到56%(19/34),其中综合征耳聋占21%(4/19),其余15例经家系分析未发现明确的致病基因。

    表  1  34例儿童基本情况及听力损失分级
    Table  1.  Basic information and degree of hearing loss of 34 children
    指标 检出致病变异例数
    [n(%)]
    未检出致病变异人数
    [n(%)]
    年龄(岁)
      <1 5(14.71) 3(8.82)
      1~3 9(26.47) 4(11.76)
      4~6 3(8.82) 6(17.65)
    >6 2(5.88) 2(5.88)
    性别
      男 12(35.29) 7(20.59)
      女 7(20.59) 8(23.53)
    听力损失程度
      轻度 1(2.94) 0
      中度 6(17.65) 3(8.82)
      重度 5(14.71) 4(11.76)
      极重度 5(14.71) 5(14.71)
      双耳不对称 2(5.88) 3(8.82)
    影像学检查
      内耳及听神经异常 8(23.53) 8(23.53)
      未见异常 11(32.35) 7(20.59)
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    表  2  全外显子组测序确诊的非综合征耳聋致病基因和例数
    Table  2.  The genes and cases of non-syndromic hearing loss diagnosed by whole-exome sequencing
    致病基因(转录本) 突变位点 检出例数
    GJB2(NM_004004) c.235delC/c.235delC 2
    c.235delC/c.35dupG 2
    c.235delC/ c.299_300delAT 1
    c.299_300delAT/c.257C>G 1
    c.299_300delAT/ c.427C>T 1
    c.235delC/c.109G>A 1
    SLC26A4(NM_000441) IVS7-2A>G/ IVS7-2A>G 4
    IVS7-2A>G/ c.2168A>G 1
    MYO15A(NM_016239) c.855dupT/c.8033_8057delinsG 1
    c.3505C>T/c.8158G>A 1
    合计 15
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    表  3  全外显子组测序确诊的综合征耳聋遗传学和临床特征(n=4)
    Table  3.  The genetic and clinical features of syndromic hearing loss diagnosed by whole-exome sequencing(n=4)
    编号 性别 年龄 致病基因
    (转录本)
    遗传方式 突变位点 ACMG变异致病性分级 综合征 听力损失程度 干预方式 累及系统
    13 3岁 HARS2(NM_012208) AR c.435_437del/
    c.1403G>C
    LP/Unc Perrault综合征2型 中度 助听器 中枢和外周神经
    15 11岁 USH2A(NM_206933) AR c.8559-2A>G/
    c.11389+1del
    P/P Usher综合征ⅡA型 中度 助听器 眼(视网膜)
    16 8岁 GATA3(NM_001002295) AD c.1327delA/-
    (新发突变)
    LP 甲状旁腺功能减退-感音神经性耳聋-肾发育不良(HDR)综合征 中度 助听器 甲状旁腺/肾脏/骨骼/牙齿
    22 8个月 MITF(NM_198159) AD c.627C>A/-
    (来自父亲)
    LP Waardenburg综合征Ⅰ型 极重度 人工耳蜗 皮肤/虹膜/头发色素
    AR: 常染色体隐性遗传; AD: 常染色体显性遗传; HDR: 甲状旁腺功能减退—感音神经性耳聋—肾发育不良; P: 致病的; LP: 可能致病的; Unc: 临床意义未明的
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    在实施人类基因组计划之前,罕见病的诊断是极其困难的。最近10年中,全外显子组和基因组测序技术逐渐成熟并在临床广泛应用,显著提高了诊断率,拓宽了与遗传变异相关的疾病谱,为罕见病的诊断提供了新的选择和希望,从而为潜在的治疗方法提供了可能性。罕见病的罕有或非常少见的特点造成了临床病例的稀缺性,相关文献资料多数是病案报道,不同专业人员的观察重点不同导致报道的数据偏差,影响报道的全面性和客观性。对于罕见病的临床判断是非常困难的,特别是在基层,经常出现“当面不识君”的情况。

    本组34例感音神经性听力损失患儿,基因检测前均未发现或报告其他异常体征。借助全外显子组测序确诊了19例中的4例由综合征耳聋相关基因突变导致,这个发现具有非常重要的临床意义:①明确了临床诊断、分型和分子病因;②为遗传咨询和婚育指导提供了依据;③提示进一步相关器官和功能检查的必要性;④为疾病的自然发展和干预提供了信息;⑤丰富了罕见基因病的表型谱。这4例患者分别为HARS2基因突变导致的Perrault综合征2型1例、USH2A基因突变导致的Usher综合征Ⅱ A型1例、GATA3基因突变导致的HDR综合征1例、MITF基因突变导致的Waardenburg综合征Ⅰ型1例。前2例为常染色体隐性遗传;后2例为常染色体显性遗传,其中1例为新发突变,另外1例的突变虽然来自父亲,但其父亲没有耳聋,所以这4例均表现为散发病例。

    由于外显不全、临床症状不明显、性别和年龄等原因,儿童的综合征耳聋很容易误判为非综合征耳聋。本研究中13号病例是HARS2基因突变导致的Perrault综合征2型,患儿为男性,其哥哥也是耳聋,该综合征主要临床表现为耳聋及女性卵巢发育不全[5-7],目前关于男性的表型报道很少。USH2A基因突变导致的Usher综合征ⅡA型主要表现为耳聋和视网膜色素变性[8],视网膜色素变性多发生在10多岁,主要表现为渐进性的视野缺失和视力障碍。本研究中15号病例是USH2A基因突变导致的Usher综合征ⅡA型,年龄11岁,虽然目前没有相关视野的异常,但基因的结果提醒家长完善眼部的检查,有助于提早发现和干预。GATA3基因突变导致的HDR综合征,除了耳聋之外,还有甲状旁腺激素分泌不足导致的钙代谢异常和肾脏的发育或功能异常[9]。本研究中16号病例是GATA3基因突变导致的HDR综合征,年龄8岁,表型除了额头大之外,无明显的钙代谢异常,也未做过肾脏的B超和功能检查。基因的结果提示需要进一步检查甲状旁腺激素水平和血钙浓度、腹部B超和肾功能。Waardenburg综合征Ⅰ型主要表现为耳聋和色素异常,包括虹膜、头发和皮肤的颜色异常。本研究中22号病例是MITF基因突变导致的Waardenburg综合征Ⅰ型,但是除了面色白皙,无其他明显色素异常,其父亲也携带该基因突变,回顾性问诊和查体证实其父亲有少白头和皮肤白皙,但最初问诊时因这两个表征在正常人群中比较常见,没有考虑到可能相关的综合征。由此可见,仅依靠临床表现和特征诊断综合征耳聋非常困难,极易漏诊,基因诊断对明确耳聋的病因不可或缺,检测结果是患儿及其家庭进行遗传咨询的重要依据,特别是对婚育和再生育的指导,并为产前诊断或第三代试管婴儿胚胎移植前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)技术提供了目标基因。

    耳聋最常见致病基因是GJB2和SLC26A4,这两个基因已经包含在新生儿耳聋基因筛查范围内,也是耳聋基因检测的候选目标基因,本组34例患者中有13例是这两个基因突变导致,占38%(13/34)。因此,在耳聋的基因检测方案中,可以先做这两个基因的检测,然后再进行Panel或全外显子基因检测寻找少见或罕见的致病基因,这样分步骤的检测流程与本文的直接全外显子组测序相比,其性价比会更高一些。MYO15A基因突变在本组病例中发现了2例,是导致遗传性耳聋的第3个常见耳聋基因[10],但目前尚未纳入新生儿耳聋基因筛查项目中[11]。Fu等[12]对中国81例MYO15A基因致聋患者的基因型和表型进行了分析,发现双等位基因非截短突变所占比例较少(12/81),但多数(10/12)表现为极重度耳聋。本文中的2例MYO15A基因突变致聋患儿都是携带一个截短突变和一个非截短突变,其中一例患儿携带MYO15A基因c.855dupT(p.P286Sfs*15)/c.8033_8057delinsG (p.N2678_ D2686delinsS) 复合杂合突变,表现为双耳中度耳聋;另外一例患儿携带MYO15A基因c.3505C>T(p.R1169X)/c.8158G>A(p.D2720N),表现为左耳重度耳聋,右耳极重度耳聋。本研究发现的MYO15A基因c.8033_ 8057delinsG(p.N2678_ D2686delinsS)突变为首次报道,丰富了该基因的突变谱。

    全外显子基因检测的最佳实践方案是家系检测(“trio”),即包括先证者及其父母,比较3人的测序结果有助于分析罕见变异的背景和来源。本组中有15例虽然基因测序结果提示了可能致病基因,但经家系分析否定了其致病相关性,如果没有父母的基因结果,测序结果的分析更加困难,不确定性也会明显增加。全外显子基因检测对于确诊罕见的综合征和非综合征耳聋都非常有意义,检测效率高,该检测的优势还包括应用范围广,数据可以长期保留,在今后需要时再进行分析,但也有一定的局限性,如只能检测有限的拷贝数变异,不能检测内含子变异(除了目标外显子的侧翼),也不能检测三核苷酸重复扩增、甲基化异常。因此,对于检测结果阴性的病例,结合临床表现,还可以选择相应的检测,进一步完善遗传学分析和诊断。

    作者贡献:论文选题与设计:徐哲;论文整合与修订:徐哲,张樱子;撰稿:张樱子;数据整理与分析:张樱子,石海涛,刘腾,赵洋。
    利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。
  • 图  1   先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病患儿临床特征

    A、B.颈部、外阴、双侧腹股沟散在红色斑片,上覆细小白色鳞屑;C、D、E.双手足掌跖角化过度性红斑,皮纹粗糙

    Figure  1.   Clinical features of patient with autosomal recessive congenital ichthyosis

    图  2   先证者家系图及Sanger测序

    突变位点用红色箭头表示

    Figure  2.   Pedigree chart of peroband and sanger sequencing results

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出版历程
  • 收稿日期:  2022-04-16
  • 录用日期:  2022-06-13
  • 网络出版日期:  2022-09-05
  • 刊出日期:  2022-07-29

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