1.   临床资料

患儿男性，11岁10个月，主因“尿中泡沫增多2年，半月前抽搐1次”入院。2019年11月无意中发现尿中泡沫增多，无其他明显伴随症状，未予重视及处理。2021年10月患儿行走时无明显诱因出现抽搐发作，就诊于外院查生化提示：尿素45.3 mmol/L，肌酐1501 μmol/L，总钙1.47 mmol/L，血磷2.69 mmol/L，血常规示血色素64 g/L，肾脏超声示双肾缩小(右肾5.2 cm×2.5 cm，左肾5.0 cm×3.2 cm)，考虑慢性肾脏病Ⅴ期，行血液净化治疗6 d后为求进一步治疗转诊至笔者医院。个人史：G1P1，孕期因宫口不开行剖宫产，无羊水及胎盘异常。听力正常，智力、运动发育正常。5岁时入学体检发现视力“发育落后”，眼科专科检查提示视盘发育不良，后予配镜400~500度，矫正视力不足1.0。家族史：父母体健，否认家族遗传性疾病病史。体格检查：体温36.6 ℃，心率85次/min，呼吸23次/min，血压109/56 mm Hg，身高145.0 cm，体重34.0 kg。神清，面色苍白，皮肤粗糙，无皮疹，无明显浮肿，听力粗测正常，心肺听诊未及明显异常。肝脾不大，移动性浊音阴性，神经系统查体未见异常。实验室检查：尿常规：尿比重1.005，蛋白(2+)，潜血(2+)，镜检红细胞3~5个/HPF。尿糖(+)。24 h尿蛋白定量：1095 mg/24 h。肾脏损伤标志物：尿IgG 26.7 mg/L(0~8), 尿微量白蛋白228 mg/L(0~19), 尿转铁蛋白9.91 mg/L(≤2.0)，尿α1~微球蛋白207 mg/L(≤12.5)，尿β2微球蛋白68 413 μg/L(≤159.7)。甲状旁腺素1153.7 pg/mL。自身抗体均阴性。铜蓝蛋白295 mg/L，补体C3、C4及凝血功能正常，泌尿系超声：左肾4.8 cm× 2.0 cm，右肾4.8 cm×2.2 cm，双肾实质弥漫不均匀增强，皮髓质分界不清，双肾散在小囊肿，大者直径为0.6 cm，双侧肾盂肾盏无扩张，双侧未见扩张的输尿管。生化：血白蛋白40.1 g/L，尿素37.7 mmol/L，肌酐825.9 μmol/L，血糖5.36 mmol/L。眼科会诊(图 1)：视乳头呈粉红色，视盘面积增大约为正常视乳头面积5倍，视乳头周围有巩膜、脉络膜，视网膜萎缩环，血管走形平直，自视乳头凹陷处呈放射状向外发散。

图  1  患儿眼底照相可见牵牛花征

Figure  1.  Morning glory sign seen on fundus imaging

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获得患儿及其父母知情同意后，分别采集患儿及其父母外周血2 mL，进行全外显子基因测序并Sanger验证(图 2)：染色体核型XY，PAX2发现有一个杂合突变c.862-1G＞A，导致氨基酸发生剪接突变，NM003987。经家系验证分析，先证者父母该位点均无变异，此变异为自发突变。经美国医学遗传学和基因组学会评级指南分析，该变异为零效变异，可能导致基因功能丧失，该突变正常人群数据库中的频率为-，为低频变异。SIFT、PolyPhen_2、Mutation Taster、GERP⁺预测结果均为有害。

图  2  患儿及其父母基因位点变异Sanger测序图

突变位点用红色箭头表示

Figure  2.  Sanger sequencing map of the locus variation of the patient and parents

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治疗及病情进展：予低钾、低磷饮食，司维拉姆、阿法骨化醇调节钙磷代谢，左乙拉西坦预防抽搐发作。促红细胞生成素皮下注射改善贫血。经家长同意后，选择自动化腹膜透析治疗。出院前复查尿素22.35 mmol/L，肌酐759.4 μmol/L，白蛋白42.2 g/L，甲状旁腺激素648.6 pg/mL。血红蛋白93 g/L。出院后定期随诊，并完善腹膜平衡试验提示2 h肌酐低转运、2 h尿素高平均、2 h葡萄糖低转运。患儿出院后未再出现抽搐发作，血压正常，尿量900~1100 mL/d, 出院后3个月于外院行同种异体肾移植手术顺利，恢复良好。

2.   讨论

肾-视神经盘缺损综合征(renal coloboma syn-drome, RCS)也被称为视神经肾综合征(papillorenal syndrome)，用来描述一种由视神经发育不良和肾脏畸形组成的疾病，遗传模式为常染色体显性遗传。1988年，Weaver等对患有视神经缺损伴终末期肾病的家系进行了首次描述，在该家系发现了常染色体PAX2基因的显性突变，证实了PAX2与RCS的相关性^[1]。截至目前，全世界范围共报道250~280例患者，发病罕见。从出生至79岁之间皆可发病，绝大多数发病于儿童期^[2]。92%的RCS患者存在肾脏疾病，77%存在眼部病变，最常见的肾脏表现是肾脏发育不良(65%)，通常为双侧^[3]。其他肾脏异常包括肾小管功能异常、囊性肾脏疾病、膀胱输尿管反流及其他先天性肾脏和尿路畸形，最终进展至终末期肾病，需要肾脏替代治疗。眼部异常包括视神经发育不良和缺损等，约占患者的72%。

PAX2基因活性与疾病表现相关，PAX2表达不足导致肾脏发育不全和输尿管畸形。迄今为止已经发现90种不同的PAX2突变和4个片段微缺失致病变异^[4]。从分子角度来看，后肾间充质中表达的PAX2等转录因子汇聚于配体胶质细胞来源的神经营养因子，激活输尿管芽中酪氨酸激酶的表达，诱导其生长。从输尿管芽发出的信号启动了间充质细胞的聚集，并随后转化为肾单位的肾小管上皮细胞。随着发育，PAX2表达下调，在成熟的集合管中很少有表达，在肾小球中始终不表达^[3]。故PAX2异常多影响肾脏尤其是肾小管发育，导致肾小管、间质及输尿管结构和功能异常而肾小球基本不受影响。本例患儿表现为肾小管功能异常，但病程中始终无浮肿、大量蛋白尿、肉眼血尿等肾小球损害表现，符合PAX2基因临床特点。但需要说明的是，患儿双肾萎缩存在慢性肾脏病因素，但是否同时合并双肾发育不良，本例缺乏临床资料的支持。

不少罕见病存在肾脏及眼部的损害，由于症状隐匿及表现时间不同，容易出现遗漏诊治的情况。本例患儿在6岁时眼科检查发现视力异常及视盘发育异常，在11岁时出现肾脏症状时已处于尿毒症期。又如肾小管实质性肾病-视网膜变性综合征(Senior-Loken综合征)：表现为生后逐渐进展的视网膜退行性病变，肾脏早期多为烦渴、多尿、多饮，轻微尿检异常，在13~15岁出现肾功能衰竭；还有如眼-脑-肾综合征(lowe综合征)：眼部以先天性白内障及先天性青光眼常见，随着病情进展，逐步出现Fanconi综合征及不同程度的肾功能减退。此外，胱氨酸贮积症：患儿多在10岁前进展至终末期肾病，虽然1岁时眼裂隙灯检查可见角膜结晶沉积，明显的视力缺损多发生在10~20岁，尤其是15岁以后^[5]。本例提示当患者存在眼部发育异常时需及时监测肾功能，或当患者存在肾脏发育不良时进行眼部检查。对于早期明确诊断及指导治疗具有重要意义。

随着遗传学技术发展，越来越多的泌尿系统遗传性罕见疾病被发现和诊断，其中多数疾病被认为是慢性肾功能衰竭的重要原因^[6]。因此，对于罕见肾脏疾病的认识更加需要重视。不能仅停留在诊断慢性肾脏病的基础上，积极完善基因检查寻找病因，对于明确诊断、监测肾外症状及改善患儿预后具有重要作用。如本例患儿在诊断慢性肾衰竭后早期完善了基因检查，发现PAX2基因的致病突变，明确了肾-视神经盘缺损综合征的诊断，解释了患儿的眼部及肾脏病变，对于开展眼部护理及肾替代治疗有重要的指导意义。

目前报道部分RCS患者经过一次或两次肾移植后状态良好，个别患者死于移植后相关并发症^[1]。本例患儿于诊断后6个月行肾移植术，目前术后恢复良好。对于遗传因素所致肾脏疾病，移植后多不存在原发病复发的风险，移植肾存活时间较长^[7]。但需要注意的是，部分累及肾脏的罕见疾病，随着肾移植后寿命延长，肾外症状逐渐发展加重，并且成为影响患儿远期预后及生活质量的重要因素。比如胱氨酸贮积症，随着年龄的增长，逐渐出现糖尿病、视力减退、甲状腺功能减退等问题，需要积极应用半胱胺滴眼液降低结晶沉积，监测并调节血糖、甲状腺功能等。

综上所述，肾-视神经盘缺损综合征为罕见的常染色体显性遗传病，以肾和眼的发育及功能异常为主要临床特点，视力异常多为早期表现，肾脏症状可能起病隐匿，缓慢进展。对于临床上发现不明原因的肾脏、眼部发育及功能异常的患儿要积极完善基因检查，有助于疾病的确诊、监测和治疗。