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摘要:
Von Hippel-Lindau病(VHL病)是VHL基因变异导致的遗传肿瘤综合征。VHL病相关肿瘤常为多发，其常规治疗方法为手术，但术后易复发。VHL基因具有缺氧诱导因子(HIF)依赖及HIF非依赖的肿瘤抑制作用，关于VHL病遗传学机制的研究为该病的治疗奠定了基础。近年来针对VHL病遗传学机制靶向药物的出现，为该病的治疗提供了新的思路，作用于缺氧诱导通路的小分子靶向药物，如belzutifan、酪氨酸激酶抑制剂，在临床试验中对VHL病的治疗展示了良好的应用前景。本文对VHL病遗传学机制及相关治疗进展进行总结。针对VHL病靶向药物更深入的临床研究将会为该病患者提供更多的治疗选择。
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关键词:
- 罕见病 /
- von Hippel-Lindau病 /
- 遗传变异
Abstract:Von Hippel-Lindau disease (VHL disease) is a hereditary tumor syndrome caused by VHL mutations. VHL disease-related tumors are often multiple and mostly treated by surgery. However, they often relapse after surgery. The VHL gene functions as a tumor suppressor through both hypoxia-inducible factor (HIF) dependent and HIF-independent pathway. Research on the genetic mechanisms of VHL disease has laid the foundation for the treatment of the disease. In recent years, the targeted drugs based on the genetic mechanism of VHL disease have provided a new approach for the treatment of the disease. Small molecule targeted drugs such as belzutifan and tyrosine kinase inhibitors, which act on the hypoxia signaling pathway, have shown excellent prospects for the treatment of VHL disease.The study aimed to summarize the genetic mechanisms and advances in related treatment of VHL disease. More in-depth clinical research on targeted drugs for VHL disease will provide more treatment options for the patients.
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Keywords:
- rare diseases /
- von Hippel-Lindau disease /
- genetic variation
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Von Hippel-Lindau病(以下简称“VHL病”)是VHL抑癌基因致病性变异导致的常染色体显性遗传疾病，出生发病率约为1/36 000。VHL病与多种神经内分泌肿瘤相关，患者常表现为多系统肿瘤或囊肿综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤(central nervous system haemangioblastomas，CHB)、视网膜血管母细胞瘤(retinal hemangioblastomas，RB)、胰腺囊肿或囊腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)、肾细胞癌或肾囊肿、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytomas and paragangliomas，PPGL)、中耳内淋巴囊肿瘤和生殖系统肿瘤等[1]。
近年来，VHL病遗传学相关研究发现VHL基因变异类型及位点可用于预测患者的临床表型和预后[2-4]。针对VHL病发生的遗传学机制，belzutifan、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)等作用于缺氧诱导通路的小分子靶向药物开始在临床上用于VHL病的系统治疗。
1. VHL基因及其功能
VHL基因定位于3p25-3p26，全长10 kb，由3个外显子组成，编码VHL蛋白(pVHL)。pVHL由α和β结构域构成，主要通过α结构域与延长因子C结合，进而与延长因子B、Cullin蛋白2(CUL2)、环框蛋白1(ring box 1，RBX1)形成VCB-CR复合物[5-7]。VCB-CR复合物具有泛素连接酶活性，使蛋白质泛素化后经由蛋白酶体途径降解。
pVHL的肿瘤抑制作用主要与缺氧诱导通路相关。含氧量正常时，缺氧诱导因子(hypoxia-induci-ble factor，HIF)-α(包括HIF-1α和HIF-2α)的脯氨酸残基被脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase，PHD)羟化后，与pVHL的β结构域结合，通过VCB-CR复合物的泛素化作用，形成多聚泛素化的HIF-α，进而被蛋白酶体降解。而缺氧时PHD失活，HIF-α不能被羟化，无法与pVHL结合而被降解[8-9]。细胞内积聚的HIF-α与HIF-1β形成二聚体，进入细胞核中，与缺氧诱导元件结合，调节下游基因表达。目前发现受到HIF调节的RNA超过7000种，涉及肿瘤发生的各个阶段。HIF可以增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的产生，刺激肿瘤血管形成；可调节肿瘤细胞代谢，增加糖酵解，减少有氧氧化，减少活性氧化自由基产生，促进肿瘤细胞存活。HIF也参与肿瘤细胞的侵袭和转移、肿瘤干细胞的特化和肿瘤免疫微环境的调节等过程，促进肿瘤的发生[10-11]。
此外，pVHL还具有其他不依赖于HIF通路的肿瘤抑制作用。如通过增加P53稳定性，上调P53表达，抑制核因子-κB通路，下调JunB蛋白的表达，促进肿瘤细胞凋亡，发挥抑癌作用[12-14]；通过其第95~123位氨基酸，与微管蛋白结合，稳定微管结构[15]；pVHL还与TANK结合激酶1(TANK binding kinase 1，TBK1)的去磷酸化相关，若这一过程受到抑制，细胞内积聚的p-TBK1可以增加癌基因p62的稳定性，促进肿瘤发生[16]。此外，pVHL也与细胞外基质的形成、细胞间粘附及细胞衰老过程相关[17]。
2. VHL病的发生机制
VHL病的发生符合“二次打击”模型[1]，即患者通常存在一个来自父亲或母亲或新发的VHL基因胚系变异，当靶器官细胞的野生型VHL等位基因出现缺失或变异时，pVHL的结构和功能改变，大量难以降解的HIF-α在细胞内蓄积，激活下游通路，促进细胞分裂、肿瘤血管形成，增加肿瘤发生的风险。因此，VHL病相关肿瘤多以高度血管化为特征。
自1993年至今，已有近600种VHL基因致病性胚系变异被报道[18]。欧美人群(Leu178，Cys162，Arg167，Asn78，Pro86，Tyr98)与中国人群(Ser65，Arg161，Arg167)报道的变异热点有所差异[5, 19]。
通常认为VHL基因致病性变异位于外显子区域，并可导致氨基酸序列改变。近年来的研究发现，VHL内含子区域的突变及同义突变可通过影响mRNA剪接致病[20-22]。2018年，Lenglet等[20]报道了一个VHL病家系，该家系存在VHL基因内含子区域c.340+617C＞G+c.340+648T＞C/WT变异，该变异通过影响mRNA剪接致病。近年来国内外均有VHL基因同义变异(c.414A＞G，p.P138P)致病的报道[21-22]。该同义变异导致mRNA剪接改变，使不含外显子2的较短转录本比例增加，产生的pVHL以无功能的pVHL172为主，无法发挥抑癌作用。该变异位点相关VHL病PPGL发生率高，同时可合并肾囊肿、血管母细胞瘤，但未见合并胰腺病变的报道[21-22]。除VHL基因外，与VCB-CR复合物相关的其他基因突变也可导致VHL病。2022年，Andreou等[23]报道一例ELOC基因变异导致的VHL病。ELOC基因编码延长因子C，体外实验证实该患者存在的ELOC-Tyr79Cys变异可影响延长因子C与pVHL的结合，导致VCB-CR复合物无法发挥作用。
3. VHL病的诊断、分型及基因型-表型关系
根据2018年《中国von Hippel-Lindau病诊治专家共识》[24]，对于有明确家族史的患者，存在血管母细胞瘤(中枢神经系统或视网膜)、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿/神经内分泌肿瘤、内淋巴囊肿瘤之一即可临床诊断VHL病；对于无家族史的患者，出现至少两个血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤，结合上述其他肿瘤之一亦可临床诊断VHL病。而基因诊断是确诊VHL病的金标准，患者存在VHL基因致病性变异时即可确诊[18]。VHL病根据是否存在嗜铬细胞瘤可分为1型(无嗜铬细胞瘤)和2型(有嗜铬细胞瘤)，1型VHL病又可分为1A型(有肾癌)和1B型(无肾癌)，2型VHL病又可进一步分为2A型(无肾癌)、2B型(有肾癌)和2C型(仅有嗜铬细胞瘤)[18]。
VHL病的分型与VHL基因变异类型相关。1型VHL病通常以无义变异、小片段缺失、大片段缺失、插入变异和剪接位点变异等为主，pVHL功能完全丧失；2型VHL病通常以错义变异为主，仅导致单个氨基酸的改变，通常pVHL仍有部分活性[25]。在2型VHL病中，以2B型VHL病HIF水平最高，2A型次之。多项研究显示，在2C型VHL病中，pVHL仍保持对HIF-α的泛素化活性，意味着VHL病相关嗜铬细胞瘤的发生涉及不依赖于HIF通路的机制[26-27]。
VHL病的分型与VHL基因变异的位点相关。HIF-α结合位点的错义变异发生CHB、肾细胞癌、胰腺肿瘤的风险更高，发生嗜铬细胞瘤的风险更低[2]；延长因子C结合位点的错义变异发生嗜铬细胞瘤的风险更高，中位生存期更长[3-4]。
针对各个VHL病相关组分进行基因型-表型分析显示，VHL病相关肾细胞癌在截短变异的患者中更常见[25]；在缺失变异的患者中，存在大片段缺失同时影响VHL基因及附近BRK1基因的患者，与BRK1基因不受影响的患者相比，发生肾细胞癌的风险更低[28]。对于VHL病相关胰腺病变，Xie等[3]发现存在延长因子C结合位点变异的患者出现胰腺囊肿的比例更低。Tirosh等[29]对229例存在胰腺病变的VHL病患者进行研究，发现位于VHL第3外显子变异的患者相对于第1、2外显子变异，发生pNETs的可能性更大；存在错义变异或变异位于第3外显子的患者接受手术干预和发生转移的风险更高。在存在VHL基因错义变异，尤其是位于延长因子C结合位点的错义变异的患者中，VHL病相关PPGL发生风险更高；位于pVHL分子表面的错义变异与位于深部的错义变异、移码变异、无义变异相比，更易导致PPGL的发生，且PPGL的平均诊断年龄更早[30]。VHL病相关的PPGL与其他基因变异导致的PPGL相比，起病年龄小，更常出现多发肿瘤，出现高血压及伴随症状的比例更低，血甲氧基肾上腺素水平更低，术后复发的风险更高[31]。
此外，VHL病的基因变异类型可影响疾病预后。中国一项纳入340例患者的研究显示[4]，VHL病患者的中位生存年龄为62岁，起病年龄≤30岁(HR: 2.70，95% CI: 1.46~4.99，P=0.002)、存在家族史(HR: 2.52，95% CI: 1.28~4.98，P=0.008)的患者总体生存率低，存在错义变异的患者相对存在截短变异的患者生存率高(HR: 0.59，95% CI: 0.35~ 0.98，P=0.042)。
VHL基因的变异类型和变异位点可影响VHL病的表型及预后。因此，临床上可通过患者基因型对临床表型进行预测，并针对性地指导患者的筛查和随诊。
4. VHL病的治疗
VHL病相关肿瘤的主要治疗方式为手术。目前VHL病的临床指南及共识中，对于肾细胞癌，建议在肿瘤直径＞3 cm时行手术治疗[32-33]；对于pNETs，建议在胰腺体尾部肿瘤≥3 cm、胰头部肿瘤≥2 cm、肿瘤倍增时间＜500 d、存在VHL第3外显子胚系变异或存在临床症状时考虑手术治疗[29, 34-35]；对于CHB，建议在有临床症状行手术治疗[36]。对于不符合手术指征的患者，既往多以随访观察为主，而随着对VHL病系统治疗药物的研究不断深入，这部分患者将获得新的治疗选择[37]。
VHL基因致病变异主要通过激活HIF-α相关的缺氧诱导通路导致肿瘤发生，选择性结合HIF-α的靶向药物belzutifan可以阻断HIF-α相关通路，在Ⅱ期临床试验中对VHL病相关肿瘤表现出较好的治疗作用。2021年，Jonasch等[38]的研究共纳入61例存在肾细胞癌的VHL病患者，平均随访时间21.8个月。在接受belzutifan治疗后，56例患者的肾细胞癌病灶缩小，30例患者达到部分缓解，30例患者疾病稳定，客观缓解率49%，无进展生存率96%。此外，belzutifan对于VHL病相关胰腺病变及CHB、RB的客观缓解率也分别达到77.0%、30.0%和100.0%。但对于VHL病相关PPGL、生殖系统囊肿目前仍缺少大样本研究。同时belzutifan也具有良好的安全性。常见的不良反应包括1~2级贫血、乏力、头痛、头晕等[38]。2021年8月，美国食品药品监督管理局批准belzutifan用于治疗不急需手术的VHL病相关肾细胞癌、CHB、pNETs[39]。
酪氨酸激酶通路是HIF的下游通路之一，多项临床研究评估了TKI(如舒尼替尼、帕唑帕尼)对VHL病的疗效。2011年，Jonasch等[40]的研究共纳入15例VHL病患者，口服舒尼替尼治疗2~4周期后，在18个可评估的肾细胞癌病灶中，33%得到部分缓解，56%病灶稳定；在21个可评估的血管母细胞瘤病灶中，91%评估为疾病稳定。主要不良反应为1~3级的疲乏、腹泻、贫血、恶心、黏膜炎和高血压。2018年，Jonasch等[41]评估了帕唑帕尼治疗VHL病的疗效。该研究共入组31例VHL病患者，中位随访时间12个月，在59个肾细胞癌中的31个(52%)、17个胰腺病变中的9个(53%)和49个CHB中的2个(4%)治疗后评估为部分缓解。
目前VHL病的靶向治疗主要包括belzutifan及TKI。在临床研究中，二者均对VHL病相关的肾细胞癌、胰腺病变、血管母细胞瘤有较好的疗效，同时安全性良好，给暂不需手术治疗的VHL病相关肿瘤患者提供了新的治疗选择[38, 40-41]。但现有临床研究纳入样本量较少，目前仍缺乏大样本研究。此外，目前尚无靶向药物用于治疗VHL病相关晚期恶性肿瘤的疗效和安全性数据。
5. 结语
VHL病是VHL抑癌基因变异导致的遗传性肿瘤综合征。VHL基因编码的pVHL通过HIF依赖的缺氧诱导通路及HIF非依赖的途径发挥抑癌作用。VHL基因变异的类型及位点影响VHL病的临床表现及预后。VHL病遗传学研究的进展推动了VHL病的系统治疗。HIF-α抑制剂belzutifan、TKI等在临床研究中对VHL病相关肿瘤展示出了较好的疗效。未来，更多关于VHL病靶向治疗的临床研究将会为VHL病患者提供更多的治疗选择，改善VHL病患者的长期管理策略。
作者贡献：李天翊负责选题、撰写与修改；童安莉负责审校论文并提出修订意见。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 -
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