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摘要:目的
探讨晚发型庞贝病(LOPD)患者的临床特征和基因突变特点。
方法选取2020年9月至2023年12月在浙江大学医学院附属第一医院确诊为LOPD的13例患者，对所有患者进行临床调查、GAA活性检测和GAA基因检测。
结果13例患者中男7例，女6例；家系患者5例，散发患者8例；中位发病年龄17岁(8~52岁)，中位就诊年龄24岁(10~52岁)，中位确诊年龄31岁(14~58岁)。患者首发症状，10例患者表现为肢体无力，3例患者表现为呼吸困难。血清肌酸激酶平均水平552 U/L(55~1084 U/L)，1例患者血清肌酸激酶水平正常。13例患者均有脊柱侧弯、不同程度限制性通气功能障碍。9例患者行神经电生理检查均提示肌源性损害，其中8例患者有临床下肌强直放电。GAA活性平均值0.3 μmol/(L·h)[0.17~0.5 μmol/(L·h)]。共检出GAA基因13个变异位点，最常见突变位点c.2238G＞C(p.W746C)。发现c.543del(p.F181Lfs*40)、c.839_840insCC(p.R281Pfs*34)、c.1800_ 1823del(p.S601_ R608del)、c.2296T＞C(p.Y766H)、c.995C＞A(p.S332*) 共5个新变异位点。
结论LOPD是一种容易延误诊断的罕见病。肢体近端无力、呼吸功能下降、肌酸激酶轻中度升高、脊柱侧弯、肌电图提示临床下肌强直放电是LOPD的高危“画像”。c.2238G＞C(p.W746C)是其热点突变，新发现的5个GAA变异位点丰富了GAA基因突变谱系。
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关键词:
- 晚发型庞贝病 /
- 酸性α-葡萄糖苷酶 /
- 酸性α-葡萄糖苷酶基因 /
- 突变 /
- 临床特征
Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical features and genetic characteristics of patients with late-onset Pompe disease(LOPD).
MethodsA total of 13 patients diagnosed with LOPD in the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from September 2020 to December 2023 were selected, and all patients were subjected to clinical investigation, GAA activity detection and GAA gene testing.
ResultsAmong the 13 patients, 7 were males and 6 were females; 5 were family patients and 8 were sporadic patients; and the median age of onset was 17 years(8-52 years), the median age of presentation was 24 years(10-52 years), and the median age of diagnosis was 31 years(14-58 years). In terms of the first symptoms, 10 patients presented with limb weakness and 3 patients presented with dyspnea. The average serum creatine kinase level was 552 U/L(55-1084 U/L), and the serum creatine kinase level was normal in one patient. All patients had scoliosis and different degrees of restrictive ventilatory dysfunction. Neuroelectrophysiological examinations of 9 patients showed myogenic damage, and 8 of them had muscle tonic discharge. The mean value of GAA activity was 0.3 μmol/(L·h)[0.17-0.5 μmol/(L·h)]. A total of 13 mutations were detected in GAA gene, and the most common mutation was c.2238G > C(p.W746C).There were five new variant sites: c.543del(p.F181Lfs*40), c.839_840insCC(p.R281Pfs*34), c.1800_1823del(p.S601_ R608del), c.2296T > C(p.Y766H) and c.995C > A(p.S332*).
ConclusionsLOPD is a rare disease that tends to delay diagnosis. Proximal limb weakness, decreased respiratory function, mild-to-moderate elevation of creatine kinase, scoliosis, and clinical inferior tonic discharge on electromyography are high-risk images of LOPD. c.2238G > C(p.W746C)is a hotspot mutation, and the discovery of five new mutations enriches the GAA gene mutations lineage.
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庞贝病又称糖原累积病Ⅱ型或酸性α-葡萄糖苷酶缺乏症，是常染色体隐性遗传病。由荷兰病理学家Johannes Cassianus Pompe于1932年首次报道。本病是由位于17q25.3的编码酸性α-葡萄糖苷酶(acid alpha-glucosidase，GAA)的基因——GAA基因变异，导致溶酶体内GAA酶活性缺乏或显著降低，糖原不能被降解而贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损伤，并引起一系列四肢无力、呼吸衰竭、心功能不全等一系列临床表现，是一种罕见的进展性溶酶体贮积病[1-2]。
庞贝病根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，分为婴儿型庞贝病(infantile onset Pompe disease，IOPD)和晚发型庞贝病(late-onset Pompe disease，LOPD) 两种。1岁内发病属于IOPD，主要累及心肌和骨骼肌。出生时表现为“软婴儿”，患儿常于1岁左右死于循环、呼吸衰竭。1岁后发病属于LOPD，1~17岁发病属于儿童型LOPD，18岁及以上发病属于成人型LOPD。LOPD患者主要累及躯干、四肢近端骨骼肌和呼吸肌，呼吸肌无力是导致晚发型患者死亡的重要原因[1-2]。本研究总结浙江大学医学院附属第一医院神经内科收治的13例LOPD患者的临床资料及基因检测结果，以期进一步提高临床医师对该病的认识。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020年9月至2023年12月在浙江大学医学院附属第一医院就诊的13例LOPD患者(来自11个无血缘关系的家系)，所有患者均经GAA活性检测，基因检测确诊为LOPD。本研究经过浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会的批准(批件号：浙大一院伦审2024研第0611号-快)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料采集
根据临床表现，详细记录入组患者的一般情况、临床表现、家族史和辅助检查等信息。症状数量定义为下列症状的总数：四肢无力、肌肉萎缩、呼吸困难、不能做仰卧起坐、脑卒中和心功能不全或心律失常。所有患者进行心肌酶谱、骨密度、脊柱全长正侧位和肺功能检查。
1.2.2 神经电生理检测
神经电生理检测包括神经传导(nerve conduction velocity，NCV)和肌肉针极肌电图(electromyogr-aphy，EMG)检查。NCV包括上肢正中、尺神经的运动、感觉传导检查，下肢胫、腓神经的运动传导检查和腓肠、腓浅神经的感觉传导检查。针极EMG检查包括第一骨间肌、三角肌、胫前肌、股内肌和T9脊旁肌。
1.2.3 GAA活性检测
使用NeoLSD MSMS试剂盒检测干血斑中GAA的活性。每个样本打一个直径3.2 mm的干血滤纸片(dried blood spot, DBS)，使用试剂盒提供的含有内标准品和底物的缓冲溶液对DBS在37℃进行孵育18.5 h，然后加入水和萃取液进行萃取，取上清液，氮气吹干，再加入流动相，上机检测。使用串联质谱系统的多反应监测(multiple reaction monitoring，MRM)模式获取数据，根据目标分析物相对于内标准品的信号响应程度可测算酶的活性。
1.2.4 GAA基因检测
如果DBS测试的GAA活性＜1.46 μmol/(L·h)，则进行二代测序(next-generation sequenc-ing，NGS)。使用基因组DNA提取试剂盒(中国天根)，从外周血白细胞中提取基因组DNA。对患者进行涵盖603个与遗传性肌肉疾病相关的基因靶向NGS，并随后进行Sanger确认。人类基因突变数据库用于评估新的变异。每个已知突变的预测严重程度基于从伊拉斯姆斯医学中心(www.pompecenter.nl)维护的庞贝突变数据库中获得的信息。美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南用于新变异的解释和分类。
1.3 统计学分析
采用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以频数(百分数) [n(%)]表示。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床表现
共纳入13例LOPD患者。其中，男7例(54%)，女6例(46%)。患者均为LOPD，其中儿童型LOPD 7例(54%)，成人型LOPD 6例(46%)。有阳性家族史5例，散发8例。
患者中位发病年龄17岁(8~52岁)，中位就诊年龄24岁(10~52岁)，中位确诊年龄31岁(14~58岁)。从发病到初次就诊中位时间7年；从初次就诊到确诊中位时间7年(图 1)。患者就诊过的科室：神经内科(13例)、肝病科(2例)、呼吸科(2例)、骨科(2例)、急诊科(1例)、重症医学科(1例)、心血管内科(1例)、风湿科(1例)、消化科(1例)、眼科(1例)。
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图 1 晚发型庞贝病(LOPD)患者发病年龄, 中位发病年龄、就诊年龄和确诊年龄比较A.发病年龄8~17岁为儿童型LOPD, 发病年龄23~52岁为成人型LOPD；B.中位发病年龄、就诊年龄和确诊年龄比较Figure 1. Age of onset and median age of onset, presentation, diagnosis in patients with late-onset Pompe disease(LOPD)首发症状：10例(77%)患者表现为肢体无力，3例(23%)患者表现为呼吸困难。13例患者均有屈颈肌力和四肢肌力下降，3例患者出行需要坐轮椅，2例患者已卧床。13例患者从小均不能做仰卧起坐，Beevor征阳性患者4例。1例患者伴有脑梗死，1例患者伴有肺动脉高压。血清肌酸激酶正常值38~174 U/L，患者血清肌酸激酶平均水平552 U/L(55~1084 U/L)，12例(92%)患者血清肌酸激酶水平升高，1例(8%)患者血清肌酸激酶水平正常。13例患者均有骨密度下降，脊柱X线检测均提示脊柱侧弯。13例患者肺功能检测均提示不同程度限制性通气功能障碍，7例患者夜间需要佩戴呼吸机，2例卧床患者需要长期佩戴呼吸机。见表 1。
表 1 13例LOPD患者的临床特征及辅助检查结果Table 1. Clinical features and ancillary examination results of 13 patients with LOPD编号 性别 起病年龄(岁) 确诊年龄(岁) 首发表现 确诊时主要表现 血清肌酸激酶(U/L) 肌电图 用力肺活量 脊柱X线检查 GAA活性[μmol/(L·h)] 骨骼肌症状 呼吸肌症状 实际值(L) 预测值(L) 百分比 1* 女 10 14 四肢无力 四肢无力 夜间使用呼吸机 661 - 0.81 2.63 30.80% 侧弯 0.22 2 男 8 26 肌无力、易疲劳 下肢无力 夜间使用呼吸机 809 肌源性损害(慢性期)伴肌强直放电 1.08 3.79 28.50% 侧弯 0.53 3# 男 12 21 下肢无力、酸痛 下肢无力、酸痛 日常使用呼吸机 707 肌源性损害伴肌强直放电 0.40 4.00 10.00% 侧弯 0.17 4# 男 12 39 下肢无力、肌肉萎缩 下肢无力 夜间使用呼吸机 502 肌源性损害伴肌强直放电 1.69 3.89 43.40% 侧弯 0.5 5 女 17 31 下肢无力 四肢无力 夜间使用呼吸机 514 肌源性损害伴肌强直放电(右三角肌可见纤颤、正锐电位) 0.79 3.81 20.30% 侧弯 0.19 6* 男 12 15 下肢无力 四肢无力 无 1084 - 1.20 3.50 34.30% 侧弯 0.21 7 男 31 41 四肢无力 四肢无力 无 55 肌源性损害，左正中神经F反应异常 2.11 4.15 50.80% 侧弯 0.45 8 男 28 38 肢体无力、仰卧起坐不能 下肢无力 无 601 肌源性损害(慢性期)伴肌强直放电 2.89 4.27 67.70% 侧弯 0.28 9 男 23 24 呼吸困难 四肢无力 夜间使用呼吸机 365 肌源性损害伴肌强直放电(双侧T9脊旁肌可见纤颤、正锐电位) 1.05 4.24 24.80% 侧弯 0.37 10 女 31 34 呼吸困难 四肢无力 日常使用呼吸机 315 - - - - 侧弯 0.26 11 女 52 58 肢体无力 四肢无力、易疲劳 夜间使用呼吸机 265 肌源性损害，右侧正中神经轻度受损 1.46 3.01 48.50% 侧弯 0.38 12 女 24 34 呼吸困难 下肢无力 夜间使用呼吸机 523 - 1.28 3.89 32.90% 侧弯 0.40 13 女 14 15 肢体无力 下肢无力、易疲劳 无 967 肌源性损害 1.29 2.78 46.40% 侧弯 0.33 GAA活性正常值1.46~20.34 μmoL/(L·h)；血清肌酸激酶正常值38~174 U/L；-表示未做；*例1，6来自同一个家系，#例3，4来自同一个家系 2.2 神经电生理检测
9例患者接受神经电生理检测(表 1)，结果显示：①8例NCV均未见异常，1例右侧正中神经远端呈轻度损害；②9例EMG均呈肌源性损害，仅2例患者部分肌肉可见纤颤、正锐电位；③7例患者EMG有肌强直放电(5例明显，++以上)；6例患者T9脊旁肌有肌强直放电，胫前肌、三角肌、股内肌各有1例患者有肌强直放电，无临床肌强直；④3例患者大力收缩呈异常表现，可见早募集或病理干扰相。
2.3 GAA活性检测
所有患者均进行DBS GAA活性检测，GAA活性正常参考范围1.46~20.34 μmol/(L·h)，所有患者GAA活性平均值为0.3 μmol/(L·h)[0.17~ 0.5 μmol/(L·h)]为正常低限的20.5%，儿童型LOPD患者GAA活性平均值(0.31±0.15)μmol/ (L·h)，成人型LOPD患者GAA活性平均值(0.36± 0.07)μmol/(L·h)，组间比较差异无统计学意义(t=-0.769 22，P＞0.05)。
2.4 GAA基因检测
入组的13例患者均进行GAA基因检测，检出GAA基因变异在家系成员中验证。13例患者共发现13种变异(表 2)，其中，错义突变有以下7个：c.2238G＞C(p.W746C)、c.796C＞T(p.P266S)、c.953T＞A(p.M318K)、c.1634C＞T(p.P545L)、c.2296T＞C(p.Y766H)、c.1843G＞A(p.G615R)、c.1935C＞A(p.D645E)；因碱基缺失或插入导致的移码突变2个：c.543del(p.F181Lfs*40)、c.839_840insCC(p.R281Pfs*34)；因碱基缺失导致的整码缺失突变有以下2个：c.2024_ 2026del(N675del)、c.1800_ 1823del(p.S601_ R608del)；无义突变有2个：c.2237G＞A(W746*)、c.995C＞A(S332*)。错义突变占比73.1%(19/26)，移码突变占比11.5%(3/26)，整码缺失突变占比7.7%(2/26)，无义突变占比7.7%(2/26)(图 2A)。突变频率：c.2238G＞C(p.W746C)变异在9个家系中出现10次，是本队列中的热点突变；c.953T＞A(p.M318K)变异在2个家系出现3次，c.1634C＞T(p.P545L)在2个家系出现2次，c.543del(p.F181Lfs*40)在1个家系出现2次，余变异均只出现1次(图 2B)。
表 2 13例LOPD患者的GAA基因变异Table 2. GAA genetic variations in 13 patients with LOPD病例编号 核苷酸改变 氨基酸改变 位点 家系成员携带者 是否报道 1* c.543del F181Lfs*40 2号外显子 父、姐 否 c.2238G＞C W746C 16号外显子 母、姐 是 2 c.2238G＞C W746C 16号外显子 父 是 c.796C＞T P266S 4号外显子 母 是 3# c.953T＞A M318K 5号外显子 母、大姨、外公、外婆、表哥 是 c.2024_2026del N675del 14号外显子 无 是 4# c.953T＞A M318K 5号外显子 父、奶奶 是 c.953T＞A M318K 5号外显子 母、外公、外婆、表弟 是 5 c.1634C＞T P545L 11号外显子 母 是 c.1800_1823del S601_R608del 13号外显子 父 否 6* c.543del F181Lfs*40 2号外显子 父、姐 否 c.2238G＞C W746C 16号外显子 母、姐 是 7 c.839_840insCC R281Pfs*34 4号外显子 - 否 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 8 c.2238G＞C W746C 16号外显子 父 是 c.2296T＞C Y766H 16号外显子 母 否 9 c.2238G＞C W746C 16号外显子 姐姐、父 是 c.2237G＞A W746* 16号外显子 姐姐、母 是 10 c.1843G＞A G615R 13号外显子 - 是 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 11 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 12 c.1634C＞T P545L 11号外显子 - 是 c.995C＞A S332* 6号外显子 - 是 13 c.2238G＞C W746C 16号外显子 母 是 c.1935C＞A D645E 14号外显子 父 是 *例1、6来自同一个家系，#例3、4来自同一个家系；-表示因家庭原因，未能对例7、例10、例11、例12的父母做家系基因验证 ![]()
图 2 GAA基因突变类型和各突变频率A.GAA基因突变类型；B.GAA基因各突变频率Figure 2. The mutation types and frequency of each mutation in the GAA gene13个变异中，既往无文献报道的新突变有5个，分别为c.543del(p.F181Lfs*40)、c.839_840insCC (p.R281Pfs*34)、c.1800_ 1823del(p.S601_ R608del)；c.2296T＞C(p.Y766H)、c.995C＞A(S332*)。其中，c.543del(p.F181Lfs*40)突变位于外显子2、c.839_ 840insCC(p.R281Pfs*34)位于外显子4，以上2个突变均为移码突变，突变后氨基酸编码改变并导致编码蛋白翻译提前终止，影响蛋白功能。c.1800_ 1823del(p.S601_ R608del)位于外显子13，由于1800~1823之间碱基缺失导致601~608之间的氨基酸缺失，是整码缺失突变，导致蛋白质缩短，蛋白质功能异常。c.995C＞A(S332*)是无义突变，995位点的碱基突变后，332位点的丝氨酸突变为终止密码子。c.2296T＞C(p.Y766H)是错义突变，氨基酸第766位由酪氨酸变为组氨酸，软件预测有害突变。新变异位点致病性评估见表 3。
表 3 5个新的GAA基因变异致病性评估Table 3. Assessment of the pathogenicity of five new GAA gene variants碱基变异 氨基酸变异 外显子/内含子 软件预测结果 ACMG致病性评估 MutationTaster SIFT PolyPhen-2 c.543del F181Lfs*40 2号外显子 NA NA NA 致病变异(PVS1+PM2_supporting+PM3) c.1800_1823del S601_R608del 13号外显子 NA NA NA 疑似致病变异(PM3+PM4+PM2_supporting+PP4) c.839_840insCC R281Pfs*34 4号外显子 NA NA NA 致病变异(PVS1+PM2_supporting+PM3) c.2296T＞C Y766H 16号外显子 可能有害 可能有害 可能有害 疑似致病变异(PM5_supporting+PM2_supporting+PP3) c.995C＞A S332* 6号外显子 NA NA NA 致病变异(PVS1+PM2_supporting+PM3_supporting) NA表示不适用；ACMG: 美国医学遗传学与基因组学学会 3. 讨论
本研究纳入中国LOPD患者13例，所有患者均经临床表现、GAA活性测定、基因检测，最终确诊为LOPD。根据庞贝病队列的观察，LOPD患者起病隐匿，首发症状大部分表现为四肢无力、疲劳不耐受、呼吸功能下降、胸闷、呼吸困难、容易肺部感染，少数患者因呼吸衰竭而急诊入院或气管插管。体检发现患者屈颈力弱，四肢肌力下降，近端重于远端，部分患者可有翼状肩胛、Beevor征阳性。从临床表现上需要与肌营养不良及其他代谢性肌病鉴别。本队列中92%(12/13)LOPD患者血清肌酸激酶水平有轻中度增高，1例患者血清肌酸激酶水平正常。文献报道5%的LOPD患者肌酸激酶可正常[1]。所以，肌酸激酶正常也不能排除庞贝病。
呼吸功能受损是LOPD患者主要临床表型之一，用力肺活量(forced vital capacity, FVC)低于预计值的80%提示呼吸功能下降, 低于60%可确定有睡眠呼吸障碍的风险, 低于40%预测值则表明存在持续夜间高碳酸血症的风险，夜间需要佩戴呼吸机[3]。队列中所有患者的肺功能检测均有不同程度限制性通气功能障碍，FVC为10%~68%，7例患者夜间需要佩戴呼吸机，2例患者需要长期佩戴呼吸机。文献报道中国患者的肺功能异常比例高达91%~100%，与国外相比，国内患者的呼吸功能障碍更严重[4]。因此，中国庞贝病患者应尽早评估呼吸功能、预防肺部感染、进行肺部功能康复训练，对于提高患者的生存质量和生存时间至关重要。
LOPD患者电生理特点包括肌源性损害和肌强直放电。肌源性损害主要受累部位为中轴肌、四肢近端肌，病程长的患者四肢远端肌也有受累表现。本研究结果提示LOPD患者肌肉受累由中轴肌、四肢近端，逐渐向四肢远端发展。LOPD患者无临床肌强直症状和表现，9例做针极EMG患者中有7例肌强直放电，中轴的脊旁肌肌强直放电明显。既往有文献报道在53%的儿童和72%的成人庞贝病中发现肌强直放电，通常在成人患者椎旁肌出现[5-6]。所以，EMG发现伴有肌强直性放电的肌源性损害，鉴别诊断需要考虑庞贝病。
庞贝病是常染色体隐性遗传病，c.2238G＞C(p.W746C)是本队列中最常见的突变位点，与既往国内报道一致[7-8]。早发型庞贝病的常见突变位点是c.1935C＞A(p.D645E)变异[2]。本研究显示LOPD患者突变形式主要是错义突变，少数是无义突变、移码突变和整码缺失突变。在本研究中发现了5个未被报道的新突变。F181Lfs*40、R281Pfs*34为移码突变，可导致编码蛋白翻译提前终止或发生无义介导的mRNA降解，从而丧失正常蛋白功能。S601_R608del为整码缺失突变，导致GAA蛋白截短，影响其功能。S332*为无义突变，使所编码的蛋白过早终止，影响蛋白的正常功能。Y766H为错义突变，多个软件预测有害。本研究丰富了庞贝病的致病突变谱。
本队列研究发现，患者中位发病年龄17岁，中位就诊年龄24岁，中位确诊年龄31岁。从发病到初次就诊中位时间7年；从初次就诊到确诊中位时间7年，患者普遍存在诊断延迟现象，这一现象在很多研究中被证实[4, 9]。诊断延迟的原因有很多，具体如下：首先，此病起病隐匿，大部分患者首诊延迟；其次，庞贝病是罕见病，临床表现多样涉及多学科，多数临床医师对此病的认识不足；最后，此病确诊需要GAA活性检测、基因检测、肌肉活检等检查在很多医院不能落实。为解决患者延迟诊断问题，需要通过媒体、网络加大庞贝病宣传力度；通过罕见病联盟、各级医院的多学科会诊，加强各学科医护人员对庞贝病的认识；DBS检测GAA活性具有简单、快速、准确等特点，可作为庞贝病的首选筛查手段[10]。
本队列中，由于父母已去世或拒绝检测等原因，未对部分患者父母进行基因检测，这是本研究的不足之处。总之，本研究对LOPD自然史的调查发现，LOPD是一种容易延误诊断的罕见病。对于不明原因四肢近端无力、呼吸功能下降、肌酸激酶轻中度升高、脊柱侧弯、EMG提示临床下肌强直放电的患者，均应考虑LOPD诊断的可能，应及早进行GAA活性检测，必要时基因检测明确诊断。LOPD的突变形式大部分为错义突变，少数是无义突变、移码突变和整码缺失突变，c.2238G＞C(p.W746C)突变是中国LOPD热点突变，新发现的5个GAA变异位点丰富了GAA基因突变谱系。
作者贡献：论文选题和设计：柯青；论文资料收集：纪芳、何芳萍、李亦、倪婕、余丽华、孟繁霞、陈海岩；论文初稿撰写：纪芳、柯青；论文整合和修订，以及科研经费来源：柯青。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 -
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图 1 晚发型庞贝病(LOPD)患者发病年龄, 中位发病年龄、就诊年龄和确诊年龄比较
A.发病年龄8~17岁为儿童型LOPD, 发病年龄23~52岁为成人型LOPD；B.中位发病年龄、就诊年龄和确诊年龄比较
Figure 1. Age of onset and median age of onset, presentation, diagnosis in patients with late-onset Pompe disease(LOPD)
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图 2 GAA基因突变类型和各突变频率
A.GAA基因突变类型；B.GAA基因各突变频率
Figure 2. The mutation types and frequency of each mutation in the GAA gene
表 1 13例LOPD患者的临床特征及辅助检查结果
Table 1 Clinical features and ancillary examination results of 13 patients with LOPD
编号 性别 起病年龄(岁) 确诊年龄(岁) 首发表现 确诊时主要表现 血清肌酸激酶(U/L) 肌电图 用力肺活量 脊柱X线检查 GAA活性[μmol/(L·h)] 骨骼肌症状 呼吸肌症状 实际值(L) 预测值(L) 百分比 1* 女 10 14 四肢无力 四肢无力 夜间使用呼吸机 661 - 0.81 2.63 30.80% 侧弯 0.22 2 男 8 26 肌无力、易疲劳 下肢无力 夜间使用呼吸机 809 肌源性损害(慢性期)伴肌强直放电 1.08 3.79 28.50% 侧弯 0.53 3# 男 12 21 下肢无力、酸痛 下肢无力、酸痛 日常使用呼吸机 707 肌源性损害伴肌强直放电 0.40 4.00 10.00% 侧弯 0.17 4# 男 12 39 下肢无力、肌肉萎缩 下肢无力 夜间使用呼吸机 502 肌源性损害伴肌强直放电 1.69 3.89 43.40% 侧弯 0.5 5 女 17 31 下肢无力 四肢无力 夜间使用呼吸机 514 肌源性损害伴肌强直放电(右三角肌可见纤颤、正锐电位) 0.79 3.81 20.30% 侧弯 0.19 6* 男 12 15 下肢无力 四肢无力 无 1084 - 1.20 3.50 34.30% 侧弯 0.21 7 男 31 41 四肢无力 四肢无力 无 55 肌源性损害，左正中神经F反应异常 2.11 4.15 50.80% 侧弯 0.45 8 男 28 38 肢体无力、仰卧起坐不能 下肢无力 无 601 肌源性损害(慢性期)伴肌强直放电 2.89 4.27 67.70% 侧弯 0.28 9 男 23 24 呼吸困难 四肢无力 夜间使用呼吸机 365 肌源性损害伴肌强直放电(双侧T9脊旁肌可见纤颤、正锐电位) 1.05 4.24 24.80% 侧弯 0.37 10 女 31 34 呼吸困难 四肢无力 日常使用呼吸机 315 - - - - 侧弯 0.26 11 女 52 58 肢体无力 四肢无力、易疲劳 夜间使用呼吸机 265 肌源性损害，右侧正中神经轻度受损 1.46 3.01 48.50% 侧弯 0.38 12 女 24 34 呼吸困难 下肢无力 夜间使用呼吸机 523 - 1.28 3.89 32.90% 侧弯 0.40 13 女 14 15 肢体无力 下肢无力、易疲劳 无 967 肌源性损害 1.29 2.78 46.40% 侧弯 0.33 GAA活性正常值1.46~20.34 μmoL/(L·h)；血清肌酸激酶正常值38~174 U/L；-表示未做；*例1，6来自同一个家系，#例3，4来自同一个家系 
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表 2 13例LOPD患者的GAA基因变异
Table 2 GAA genetic variations in 13 patients with LOPD
病例编号 核苷酸改变 氨基酸改变 位点 家系成员携带者 是否报道 1* c.543del F181Lfs*40 2号外显子 父、姐 否 c.2238G＞C W746C 16号外显子 母、姐 是 2 c.2238G＞C W746C 16号外显子 父 是 c.796C＞T P266S 4号外显子 母 是 3# c.953T＞A M318K 5号外显子 母、大姨、外公、外婆、表哥 是 c.2024_2026del N675del 14号外显子 无 是 4# c.953T＞A M318K 5号外显子 父、奶奶 是 c.953T＞A M318K 5号外显子 母、外公、外婆、表弟 是 5 c.1634C＞T P545L 11号外显子 母 是 c.1800_1823del S601_R608del 13号外显子 父 否 6* c.543del F181Lfs*40 2号外显子 父、姐 否 c.2238G＞C W746C 16号外显子 母、姐 是 7 c.839_840insCC R281Pfs*34 4号外显子 - 否 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 8 c.2238G＞C W746C 16号外显子 父 是 c.2296T＞C Y766H 16号外显子 母 否 9 c.2238G＞C W746C 16号外显子 姐姐、父 是 c.2237G＞A W746* 16号外显子 姐姐、母 是 10 c.1843G＞A G615R 13号外显子 - 是 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 11 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 c.2238G＞C W746C 16号外显子 - 是 12 c.1634C＞T P545L 11号外显子 - 是 c.995C＞A S332* 6号外显子 - 是 13 c.2238G＞C W746C 16号外显子 母 是 c.1935C＞A D645E 14号外显子 父 是 *例1、6来自同一个家系，#例3、4来自同一个家系；-表示因家庭原因，未能对例7、例10、例11、例12的父母做家系基因验证
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表 3 5个新的GAA基因变异致病性评估
Table 3 Assessment of the pathogenicity of five new GAA gene variants
碱基变异 氨基酸变异 外显子/内含子 软件预测结果 ACMG致病性评估 MutationTaster SIFT PolyPhen-2 c.543del F181Lfs*40 2号外显子 NA NA NA 致病变异(PVS1+PM2_supporting+PM3) c.1800_1823del S601_R608del 13号外显子 NA NA NA 疑似致病变异(PM3+PM4+PM2_supporting+PP4) c.839_840insCC R281Pfs*34 4号外显子 NA NA NA 致病变异(PVS1+PM2_supporting+PM3) c.2296T＞C Y766H 16号外显子 可能有害 可能有害 可能有害 疑似致病变异(PM5_supporting+PM2_supporting+PP3) c.995C＞A S332* 6号外显子 NA NA NA 致病变异(PVS1+PM2_supporting+PM3_supporting) NA表示不适用；ACMG: 美国医学遗传学与基因组学学会
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