中国新生儿基因组计划:罕见病基因型与表型队列研究的新进展

董欣然, 周文浩

董欣然, 周文浩. 中国新生儿基因组计划:罕见病基因型与表型队列研究的新进展[J]. 罕见病研究, 2024, 3(3): 280-287. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2024.03.002
引用本文: 董欣然, 周文浩. 中国新生儿基因组计划:罕见病基因型与表型队列研究的新进展[J]. 罕见病研究, 2024, 3(3): 280-287. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2024.03.002
DONG Xinran, ZHOU Wenhao. The China Neonatal Genomes Project(CNGP): New Advances in the Cohort Study of Genotype and Phenotype of Rare Diseases[J]. Journal of Rare Diseases, 2024, 3(3): 280-287. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2024.03.002
Citation: DONG Xinran, ZHOU Wenhao. The China Neonatal Genomes Project(CNGP): New Advances in the Cohort Study of Genotype and Phenotype of Rare Diseases[J]. Journal of Rare Diseases, 2024, 3(3): 280-287. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2024.03.002

中国新生儿基因组计划:罕见病基因型与表型队列研究的新进展

基金项目: 

上海市科学技术重大项目 20Z11900600

上海市科技创新行动计划 22DZ2204800

详细信息
    通讯作者:

    周文浩,E-mail: zhouwenhao@fudan.edu.cn

  • 中图分类号: R722.11; R725.96

The China Neonatal Genomes Project(CNGP): New Advances in the Cohort Study of Genotype and Phenotype of Rare Diseases

Funds: 

Shanghai Municipal Science and Technology Major Project 20Z11900600

Shanghai Scientific and Technological Innovation Action Plan 22DZ2204800

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  • 摘要:

    罕见病作为全球公共卫生关注的重点,对儿童群体尤其是新生儿群体产生了巨大影响。近年来迅速发展的二代测序技术为罕见病的早期发现和精准治疗提供了更可行更全面的手段。当前,世界各地开展了诸多新生儿基因组计划,旨在探索基因测序技术在遗传性罕见病诊断中的价值和优势。在中国,中国遗传学会遗传咨询分会联合复旦大学附属儿科医院推出了10万例目标的中国新生儿基因组计划(CNGP)。该计划综合持续收集的大规模基因组数据和详细表型信息,对新生儿罕见病进行深入的基因型-表型相关性研究,为早期揭示罕见病遗传病因和实现精准治疗提供依据,同时也为药物基因组学、成人发病疾病提供预测。本文将基于CNGP已发表的多项新生儿罕见病基因型-表型队列研究,对基因型-表型采集流程和既往队列研究进展进行概述,并对当前新生儿罕见病研究的不足进行总结,从而为今后研究方向提供参考。

    Abstract:

    Rare diseases occupy a critical position in global public health concern, profoundly influencing pediatric demographics, particularly in neonates. The rapid development of next-generation sequencing technologies in recent years has significantly enhanced the capacity for early detection and targeted treatment strategies for rare diseases. Globally, neonatal genome projects are being implemented with the primary goal of demonstrating the efficacy and benefits of gene sequencing technology in diagnosing genetic rare diseases. Specifically in China, the Genetic Counseling Branch of the Chinese Genetics Society, in partnership with the Children′s Hospital of Fudan University, launched the China Neonatal Genomes Project(CNGP). This project, including 100 000 cases and integrating extensive genomic data with detailed phenotypic information, aims to facilitate a thorough investigation of genotype-phenotype correlations in rare neonatal diseases. These initiatives will not only open new pathways for the early identification of genetic factors in rare diseases but also are instrumental in the advancement of precision medicine. Moreover, they may also contribute to the fields of pharmacogenomics and the understanding of adult-onset diseases. Based on various genotype-phenotype cohort studies undertaken by the CNGP, we review the data collection process related to genotype-phenotype in neonatal rare diseases and outline the advancements in previous cohort studies. We also intend to assess the present challenges on neonatal rare diseases, and propose insightful recommendations for future studies.

  • 罕见病是全球卫生公共事业的关注热点,全世界共有近3亿罕见病患者[1-2]。50%的罕见病在出生或儿童时期发病,且病情进展迅速,病死率高,30%的患儿寿命不超过5岁[3]。针对罕见病的早诊早治,除了应用新生儿筛查(newborn screening,NBS)在新生儿出生后对某些危害严重的先天性遗传疾病进行群体检测之外,近年来迅速发展的二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术凭借其准确、全面的变异检测特点,在罕见病精准诊治及遗传疾病防控窗口前移方面展现出明显优势。

    新生儿是儿科罕见病研究的一个重要群体,当前世界各地针对新生儿群体的基因组项目正在陆续进行,主要研究目的包括:①提高新生儿重症监护室(neonatal intensive care units,NICU)患者孟德尔疾病的诊断率,以及评估使用NGS加速诊断流程的益处[4-5];②使用基因组测序估计“表观健康”,即表面上看起来健康的、无明显健康问题或症状的婴儿的未来健康风险[6];③统一纳入健康和不健康的新生儿进行兼具诊断和预测目的的研究[7-8]。涉及的疾病包括新生儿免疫缺陷[9]、先天性代谢缺陷[6, 10]、先天性耳聋[6, 11]、儿童癌症易感综合征[2]和新生儿肥厚型心肌病[12]等。

    迄今国际上开展的超10万例样本的大规模新生儿基因组计划包括美国的GUARDIAN研究(https://guardian-study.org)、英国的新生儿基因组计划(Newborn Genomes Programme,https://www.genomicsengland.co.uk/initiatives/newborns),以及中国遗传学会遗传咨询分会联合复旦大学附属儿科医院发起的中国新生儿基因组计划(China Neonatal Genomes Project,CNGP)[13]。CNGP期望在NGS技术成熟的基础上,建立中国特有的新生儿基因组数据库,搭建新生儿遗传病基因检测工作流程,推动新生儿遗传病基因检测产业化,完善遗传咨询培训体系[13-14]

    本文将基于CNGP已发表的多项新生儿罕见病基因型-表型队列研究,对基因型-表型采集流程和既往队列研究进展进行概述,并对当前新生儿罕见病研究的不足进行总结,从而为今后研究方向提供参考。

    推动精准医学的落实需要实现基因型与表型的精确采集与对应。目前,主要的基因型采集策略包括临床外显子组测序(clinical exome sequencing,CES) [15-16]和基因包检测[17]、全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),以及全基因组测序(whole genome sequencing,WGS)等。

    CES和基因包检测都选择性地测序特定基因区域,主要用于某类特定的或已知的与疾病密切相关的基因检测。当前CES已能实现同时检测单核苷酸变异(single nucleotide variant,SNV)和拷贝数变异(copy-number variant,CNV),具有时间短、成本低的特点[18]。目前CES的遗传诊断率为20%~40%[18-21]。经先证者CES检测到的可疑病因通过补充家系CES,即同时对父母和子女进行CES,能进一步提高诊断率[19]

    WES对基因组编码区进行检测,涵盖超过20 000个基因,比CES检测范围更广,可确定25%~40%患者疾病的遗传基础[22]。人类疾病全外显子组约占全基因组的2%,但85%左右的基因突变却发生于外显子区,因此对于编码基因的变异研究,采用WES是经济高效的选择。对于异质性的疾病,或者多系统受累的复杂疾病,尤为适合使用WES,更能帮助研究者挖掘和探索罕见病新基因[23]

    WGS是目前检测范围最广的分子基因检测技术,可同时对编码区和非编码区DNA进行测序,非编码区对于调控基因表达和维持基因组稳定有着不可或缺的作用[24]。但因全基因组变异信息量庞大,传统WGS检测需要投入大量的人力与时间,花费较高昂。而快速全基因组测序(rapid whole genome sequencing,rWGS)在WGS的基础上加速数据处理和分析,当前最快诊断时间可缩短至20 h[25]。rWGS的合理应用可实现临床紧急情况下的快速决策[26],减少不必要的经验性治疗,并加快遗传和预后咨询的进程[4, 27]

    基于CNGP建立的高通量测序流程自2015年推出第1版,并经过两次更新升级之后,已累计实现临床应用超10万例[28-31]。CES主要用于病情较轻的普通新生患儿,针对重症人群则使用覆盖范围更广的WES和WGS[13]

    新生儿罕见病队列的表型采集是一项复杂的任务,涉及临床文书的记录、实验室检验检查结果的汇总、影像学资料的分析、多组学数据的集成,以及患者随访信息的追踪。具体来说,临床文书包括病史、临床表现和治疗反应;检验检查包括一系列疾病生化、免疫学特征及分子生物学标记有关的血液、尿液等生物样本分析;影像信息包括X射线、CT、核磁共振;多组学分析应用高通量技术研究转录组(基因表达)、蛋白质组(蛋白质表达和修饰)和代谢组(代谢物变化)等,提供关于生物体在分子水平上的综合信息;随访信息包括定期的临床评估、实验室检查和影像学检查的更新,以及患者生活质量和生存状态的记录。

    CNGP采集的新生儿表型主要包含3类疾病,具体如下:①发病率高的疾病,如遗传代谢疾病、免疫缺陷疾病、智力发育障碍等;②在中国人群中出现的特殊疾病,如地中海贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等;③目前未知的疾病。整个工作流程包括建立研究的纳排标准、从患者电子病历中提取人类表型本体(human phenotype ontology,HPO)术语,最后集成到自身开发的PhenoPro表型评分算法以形成完整的表型收集链[32]。具体来说,CNGP的纳入标准包括:①新生儿(年龄≤28 d);②中国父母;③获得至少2 mL静脉血样本;④父母或监护人知情同意。排除标准:①多胎妊娠的母亲;②18岁以下无法做出同意决定的父母;③拒绝将遗传数据用于后续研究分析的患者或监护人[13]。通过临床病历中的表型为每个新生儿自动分配HPO术语,对指定HPO术语可能影响的疾病进行优先级排序,使用疾病-基因关系推断候选致病基因的P值,结合变异过滤程序选择的罕见且可能有害的候选致病变异的P值,从而进行孟德尔疾病的基因诊断[32]

    CNGP纳入的新生儿主要具有以下表型:①颅面畸形;②中枢神经系统异常:脑发育不良、脑积水、惊厥/癫痫、肌张力低下/肌张力过高、颅内出血、中枢神经系统感染等;③心血管异常:先天性心脏病、心肌病、心律失常、心功能不全等;④代谢性疾病:串联质谱分析怀疑先天性代谢异常、高血糖/低血糖、严重电解质紊乱、代谢性酸中毒、高氨血症和甲状腺功能障碍;⑤消化系统异常:消化系统畸形、腹裂/疝气、喂养问题、肝脾肿大、胆汁淤积、反复腹泻等;⑥呼吸系统异常:后鼻孔闭锁、喉软化、肺发育不全、气胸、胸腔积液、先天性中枢性低通气综合征、严重呼吸衰竭;⑦骨骼异常:骨骼发育不良、关节畸形、指(趾)畸形、骨折等;⑧泌尿生殖系统异常:肾发育不良、输尿管异常、尿道下裂、隐睾、肾功能不全等;⑨感染和免疫受累:细胞或体液免疫缺陷、败血症;⑩血液学异常:凝血异常、贫血/红细胞增多症、血小板减少症、弥散性血管内凝血、噬血细胞综合征等[33]

    随着对表型研究的不断深入,近年来已涌现许多利用人工智能和机器学习的技术,实现精细化表型提取的研究,例如,与遗传综合征相关的面部特征研究[34],以及与肢体生长基因相关的指纹图案研究[35]。更加完整的表型信息有助于开发基因优先级排序算法,而对临床表型进行分类和标准化则能够更有效地促进临床信息的系统记录和分析[36]

    CNGP的实行涉及两个阶段,第一阶段为2016年8月至2021年12月,对招募的30 000名疑似遗传病的新生儿进行CES或WES检测;第二阶段计划于2022年1月至2025年12月进行,使用CES对70 000名新生儿进行遗传病筛查。目前,10万例测序目标已提前完成。

    在新生儿疾病研究方面,借力于自主开发的新生儿高通量分子诊断平台、全国共享的中国儿童罕见病数据库等成果,已有多篇新生儿队列研究发表,涵盖国际最大规模的NICU队列、全国最大样本量最大覆盖面的极早产儿队列,以及新生儿神经发育障碍队列、新生儿死亡队列、小于胎龄儿队列等(表 1)。CNGP的发展为精准化诊疗策略提供了许多根据,包括靶向药物治疗、饮食调整、造血干细胞移植,以及启动多学科团队随访等多种医疗干预措施[33]。具体案例包括为ALDH7A1基因致病变异使用大剂量维生素B6,针对KCNQ2基因致病变异使用卡马西平控制癫痫发作,对导致庞贝病的GAA基因致病变异、导致Shwachman-Diamond综合征的SBDS基因致病变异进行酶替代治疗[50],以及对IL2RG基因致病变异导致的X连锁严重联合免疫缺陷病改常规抗生素治疗为抗结核和干细胞移植治疗,对OTC基因致病变异导致的尿素循环障碍进行肝移植治疗,对遗传预后不良的婴儿转向姑息治疗等[54]

    表  1  基于中国新生儿基因组计划的新生儿基因型-表型队列研究
    Table  1.  Neonatal genotype-phenotype cohort study based on the China Neonatal Genomes Project
    疾病类型 队列名称 检测方法 临床诊断例数(例) 遗传诊断例数(例) 遗传诊断率/ 携带率/ 患病率(%) 发表年份(年) 参考文献
    代谢性疾病 枫糖尿症 NGS 11 11 NA 2020 [37]
    代谢性疾病 糖原累积病Ⅵ型 WES,CES 5 3 60.00% 2020 [38]
    代谢性疾病 复发性高钠血症 WES,CES 38 7 25.00% 2022 [39]
    代谢性疾病 遗传性果糖不耐受症 WES,CES 71 71 0.0002% 2022 [40]
    代谢性疾病 原发性肉碱缺乏症 WES,CES 579 17 0.006% 2023 [41]
    代谢性疾病 高氨血症 WES 85 85 NA 2023 [42]
    多系统疾病 囊性纤维化 WGS,WES,CES NA 3 0.0008% 2022 [43]
    多系统疾病 3型Galloway-Mowat综合征 WGS,WES 37 37 NA 2022 [44]
    多系统疾病 Schaaf-Yang综合征 WES,CES 12 12 NA 2023 [45]
    神经系统疾病 KCNQ2相关疾病 NGS 30 30 NA 2022 [46]
    神经系统疾病 KCNQ2基因缺陷引起的癫痫发作新生儿 WES 519 519 NA 2024 [47]
    感染与免疫缺陷病 新生儿炎症性肠病 WGS,WES,CES 759 11 1.45% 2021 [48]
    感染与免疫缺陷病 原发性免疫缺陷疾病 WES,CES NA 51 2.13% 2020 [49]
    多系统受累疾病 新生儿危重症队列 Trio-WES 130 62 47.70% 2020 [50]
    多系统受累疾病 死亡队列 WES 223 44 19.73% 2020 [51]
    多系统受累疾病 新生儿脑病 WES 366 43 11.75% 2020 [5]
    多系统受累疾病 新生儿代谢性酸中毒 CES 354 131 37.00% 2021 [52]
    先天畸形 新生儿多发畸形 WES,CES 588 161 27.38% 2021 [53]
    多系统受累疾病 新生儿危重症队列 CES,Rapid trio-WES 202 74 36.63% 2021 [54]
    多系统受累疾病 新生儿危重症队列 WES 2303 284 12.33% 2022 [33]
    多系统受累疾病 小头畸形 CES 61 35 57.38% 2022 [55]
    多系统受累疾病 听力损伤 CES 52 39 75.00% 2022 [56]
    多系统受累疾病 先天性心脏病 CES,Trio-WES 1795 269 15.21% 2023 [57]
    多系统受累疾病 小于胎龄儿 WES 723 88 12.17% 2023 [58]
    多系统受累疾病 先天性耳廓畸形 WES,CES 251 107 42.63% 2023 [59]
    多系统受累疾病 肾脏和尿路先天性异常 WES 330 61 18.48% 2023 [60]
    NGS:二代测序;CES:临床外显子组测序;WES:全外显子组测序;Trio-WES:家系全外显子组测序;Rapid trio-WES:快速家系全外显子组测序;WGS:全基因组测序;NA表示不适用
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    在罕见病队列方面,基于CNGP的罕见病队列研究已有多篇报道,涉及疾病包括遗传性果糖不耐受症、原发性肉碱缺乏症、囊性纤维化、枫糖尿症、糖原累积病Ⅳ型,以及Schaaf-Yang综合征等。此外,还有多项研究结合了CNGP数据库中本土人群数据和公共数据库的国际报告数据,估计罕见病在中国人群中的患病率,并进行基因型-表型的相关性分析。

    例如,Tang等[40]通过整合3例来自CNGP和68例来自文献发表的患者遗传信息,并通过华表计划、gnomAD数据库获取中国人群携带频率,计算出中国遗传性果糖不耐受症患病率约为1/504 678,并通过基因型-表型分析发现携带ALDOB基因c.448G>C(p.A150P)纯合致病变异位点的患者更容易出现恶心,携带两个错义致病变异位点的患者更容易出现对甜食和水果的厌恶。Ji等[41]通过整合来自CNGP数据库和人类基因突变数据库(human gene mutation database,HGMD)、ClinVar、Web of Science和PubMed的278个原发性肉碱缺乏症相关的SLC22A5基因变异,借助自主开发的变异评级流程鉴定出128个致病或可疑致病变异。该研究发现中国人群的原发性肉碱缺乏症患病率为1/17 456,远高于白种人群,同时揭示中国人群中SLC22A5的热点变异为c.1400C>G (p.S467C)、c.51C>G(p.F17L)和c.760C>T(p.R254*),也与白种人群的报道存在差异。Ni等[43]通过分析CNGP的30 951份WES样本,利用CFTR基因的致病或可疑致病变异位点估算出中国人群的囊性纤维化患病率为1/128 434,并确定外显子区域rs213950(c.1408G>A,p.V470M)和rs1042077(c.2562T>G,p.T854=)为疾病相关的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP)。

    在罕见病致病变异挖掘方面,涉及对11名枫糖尿症[37]、5名糖原累积病Ⅳ型[38]、12名Schaaf-Yang综合征[45]进行回顾性的基因型-表型探索,分别发现了8个枫糖尿症相关的BCKDHABCKDHBDBT基因的新变异位点,一个新的糖原累积病Ⅳ型PYGL基因3.6 kb缺失热点变异,6种Schaaf-Yang综合征致病基因MAGEL2新致病变异。这些探索使4名枫糖尿症胎儿得到了产前诊断,证实3.6 kb缺失与糖原累积病Ⅳ型的关联并提高疾病的分子诊断率,分析出中国Schaaf-Yang综合征新生儿的典型特征和主要死亡原因。此外,基于罕见病致病基因的研究还有助于新生儿预后管理。KCNQ2基因与良性新生儿癫痫发作及癫痫性脑病有着紧密关联。在基于CNGP的NICU遗传缺陷研究中,KCNQ2被鉴定为致病变异频率最高的基因[33]。Huang等[47]基于KCNQ2基因缺陷构建癫痫新生儿神经发育预后模型,发现蛋白质的功能和结构特性, 以及变异的致病性,相比单纯的临床信息预测具有更高的预测准确性,这一模型为新生儿癫痫发作后的神经发育预后管理提供了新的参考。

    目前,基因组检测还只能对30%~50%疑似罕见遗传病的患者做出诊断[1],这表明还有50%以上的患者无法获得精确的遗传学解释和相应的医疗指导。当前诸多研究结果固然能促进人们对罕见病遗传背景的认识,也极大地推动了罕见病的早筛、早诊和早治,但罕见病药物基因组学、复杂疾病分析、晚发性遗传病等各类问题还有待解决。

    罕见病研究的不足一方面表现为表型数据采集相对单一,无法全面捕捉疾病的多维度特征。涵盖儿童从出生到成长关键时刻的体格发育、运动发育的实验室检查和影像学完整数据尚未完善,收集生化检验、血常规、脑电数据、行为学测量等指标的远程方法尚未建立。另外,能够识别与特定遗传综合征相关的高精度人脸识别技术有待开发,这些技术的应用有助于增强表型数据的维度和质量,提高某些特定疾病的诊断率。另一方面,新生儿基因组测序项目尚未形成长期的随访计划。目前的随访计划仅通过访谈收集有限的表型信息,如家庭生活、发育状况等,导致后续随访的信息管理费时费力,影响研究结果的可比性和可靠性,更可能使一些患者无法得到明确有效的诊断。

    未来,需要将普通疾病队列、高危疾病队列与遗传队列进行有机衔接,在出生时即对生物标志物和预警指标进行检测以便及时干预,建立高危患儿的纳排标准。同时形成一套可在基层推广的基因检测方法,结合质谱数据、蛋白组学数据和脑电图信息等,在日常医疗工作的基础上,对队列进行纵向跟踪。完整的新生儿队列可以反哺产前队列,未来将队列研究真正向全人群铺开、推广,还需要更多的思考和更多的设计,也需要更多的机构共同推动。

    作者贡献:董欣然负责完成文章撰写; 周文浩负责审核。
    利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。
  • 表  1   基于中国新生儿基因组计划的新生儿基因型-表型队列研究

    Table  1   Neonatal genotype-phenotype cohort study based on the China Neonatal Genomes Project

    疾病类型 队列名称 检测方法 临床诊断例数(例) 遗传诊断例数(例) 遗传诊断率/ 携带率/ 患病率(%) 发表年份(年) 参考文献
    代谢性疾病 枫糖尿症 NGS 11 11 NA 2020 [37]
    代谢性疾病 糖原累积病Ⅵ型 WES,CES 5 3 60.00% 2020 [38]
    代谢性疾病 复发性高钠血症 WES,CES 38 7 25.00% 2022 [39]
    代谢性疾病 遗传性果糖不耐受症 WES,CES 71 71 0.0002% 2022 [40]
    代谢性疾病 原发性肉碱缺乏症 WES,CES 579 17 0.006% 2023 [41]
    代谢性疾病 高氨血症 WES 85 85 NA 2023 [42]
    多系统疾病 囊性纤维化 WGS,WES,CES NA 3 0.0008% 2022 [43]
    多系统疾病 3型Galloway-Mowat综合征 WGS,WES 37 37 NA 2022 [44]
    多系统疾病 Schaaf-Yang综合征 WES,CES 12 12 NA 2023 [45]
    神经系统疾病 KCNQ2相关疾病 NGS 30 30 NA 2022 [46]
    神经系统疾病 KCNQ2基因缺陷引起的癫痫发作新生儿 WES 519 519 NA 2024 [47]
    感染与免疫缺陷病 新生儿炎症性肠病 WGS,WES,CES 759 11 1.45% 2021 [48]
    感染与免疫缺陷病 原发性免疫缺陷疾病 WES,CES NA 51 2.13% 2020 [49]
    多系统受累疾病 新生儿危重症队列 Trio-WES 130 62 47.70% 2020 [50]
    多系统受累疾病 死亡队列 WES 223 44 19.73% 2020 [51]
    多系统受累疾病 新生儿脑病 WES 366 43 11.75% 2020 [5]
    多系统受累疾病 新生儿代谢性酸中毒 CES 354 131 37.00% 2021 [52]
    先天畸形 新生儿多发畸形 WES,CES 588 161 27.38% 2021 [53]
    多系统受累疾病 新生儿危重症队列 CES,Rapid trio-WES 202 74 36.63% 2021 [54]
    多系统受累疾病 新生儿危重症队列 WES 2303 284 12.33% 2022 [33]
    多系统受累疾病 小头畸形 CES 61 35 57.38% 2022 [55]
    多系统受累疾病 听力损伤 CES 52 39 75.00% 2022 [56]
    多系统受累疾病 先天性心脏病 CES,Trio-WES 1795 269 15.21% 2023 [57]
    多系统受累疾病 小于胎龄儿 WES 723 88 12.17% 2023 [58]
    多系统受累疾病 先天性耳廓畸形 WES,CES 251 107 42.63% 2023 [59]
    多系统受累疾病 肾脏和尿路先天性异常 WES 330 61 18.48% 2023 [60]
    NGS:二代测序;CES:临床外显子组测序;WES:全外显子组测序;Trio-WES:家系全外显子组测序;Rapid trio-WES:快速家系全外显子组测序;WGS:全基因组测序;NA表示不适用
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-02-03
  • 录用日期:  2024-02-25
  • 刊出日期:  2024-07-29

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