罕见病是指患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病^[1]。目前全球已知罕见病超过7000种，且每年新发现的罕见病数量以250~280种增长^[2]。世界各国对罕见病的定义并不相同。2018年中国发布《第一批罕见病目录》，包含121种罕见病^[3]，2023年中国发布《第二批罕见病目录》，包含86种罕见病^[4]，目前已纳入罕见病目录的疾病共有207种。

罕见病种类繁多，临床表现复杂多样，诊断和治疗难度极大^[5]。传统的诊断方法往往依赖于医生的临床经验和有限的诊断工具，这使得罕见病的确诊过程漫长且复杂。据统计，每位罕见病患者往往需要辗转多个科室、平均需经历8名医生、5~7年的时间才能获得准确诊断，期间还可能经历2~3次误诊，导致许多患者错失最佳治疗时机^[6]。这不仅给患者及其家庭带来了沉重的精神和经济负担，也是对社会公共卫生保障的重大挑战。

随着科学技术的进步，医学基因组学作为新世纪医学发展临床诊疗的最新趋势^[7]，有望在罕见病的精准诊疗方面实现巨大突破。近年来，为了推动医学基因组学在医学领域，特别是罕见病诊疗中的应用，百余位来自全球顶尖医学研究机构的基因组学及罕见病医学专家联合发起了国际医学基因组联盟，该联盟通过筛选2014年1月至2022年8月期间符合标准的共71篇论文，其中涉及13 000余名患者。研究结果显示，全基因组测序(whole genome sequencing，WGS)作为罕见遗传病的诊断技术非常出色，但在临床检测中的应用进展缓慢，因此国际医学基因组联盟致力于制定和出版WGS相关实验室和临床应用工作指南^[8]。为加快推进中国罕见病诊疗发展步伐，为罕见病患者提供精准诊断和治疗方案，2023年10月，由中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会牵头，汇聚全国从事罕见病基因组学研究领域的专家资源，成立医学基因组委员会。本文主要介绍医学基因组委员会成立的背景、组织架构和开展的重点工作，并对未来的发展前景进行展望。

1.   医学基因组委员会成立的背景

1.1   基因检测技术在罕见病诊治中的应用现状

医学基因组学对于复杂疾病的病因探索、疾病预防和健康管理具有重要价值^[9]。特别是基因检测作为医学基因组学中最常用的方法，在罕见病诊疗中将发挥越来越重要的作用。2024年，美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究所等单位的研究人员针对8000多个疑似罕见单基因疾病家庭成员的外显子组和基因组进行了测序和分析，在该队列中评估了基因组测序的诊断率。研究结果证实，基因组测序可以为一些受罕见单基因疾病影响的家庭提供诊断依据，将罕见病的诊断率提高8%^[10]。近年来，中国也高度重视基因检测技术的发展应用。在2022年9月发起中央专项彩票公益金支持罕见病诊疗水平能力提升(UPWARDS)项目，由北京协和医院牵头，全国罕见病诊疗协作网医院共同参与，中国罕见病联盟协助落地，面向国内罕见病患者群体开展。截至2024年7月，共有514家医院参与其中，累计检测100 500人，对于中国罕见病诊断治疗能力和水平的提升发挥了重要作用。

1.2   基因检测技术在临床应用面临的主要问题

尽管基因检测在罕见病诊疗中具有巨大的潜力，但目前中国基因检测技术的临床应用存在诸多问题和不足，主要有以下几点。

1.2.1   基因检测技术缺乏统一的标准和临床指南

基因检测技术的发展日新月异，目前此项技术已发展到第三代，且三代技术都在应用中，只是适用于不同的情况。WGS技术现处于发展前期阶段，临床并未广泛应用，主要是因为WGS检测出的数据庞大且复杂，分析难度大，各实验室和医院在基因检测方法、数据分析和结果解读方面存在差异，导致检测结果的不一致性。因此需要规范化管理才能促进在临床上的应用。目前只发布了胎儿结构异常的专家共识，其他临床应用的指南共识还有待补充。

1.2.2   临床医师对基因检测的认知和专业水平不足

不同的基因检测技术和方法适用于不同的患者群体，且对于报告的解读侧重点也不一致，需要临床医师了解每一种基因检测技术的适用范围及报告解读重点。但目前国内临床医师对基因检测技术的认知和专业水平不足，尤其体现在WGS上，国内许多医师不了解WGS的使用范围和操作方法，无法筛选出适合做WGS的患者。此外，WGS检测报告内容复杂，医师在确认结果和解读方面存在困难。

1.2.3   基因检测费用高昂，患者无法承担

尽管基因检测可以有效提升罕见病诊断率，但仍有大部分患者不愿意做基因检测，主要原因是该项检测费用高昂，患者无法承担。虽然政府和社会组织为患者提供了一些相关资助项目，但整体覆盖率远远不足，患者需要自费进行检测的情况较为普遍，且无法通过医保报销。

1.2.4   与其他学科协作有待加强

医学基因组学是后基因组时代最重要的研究方向，其价值体现在提升疾病诊断率和个性化诊疗上。除基因检测外，基因治疗在临床上应用较少，主要是考虑到安全性问题，目前医学基因组学与其他临床学科的协作有待加强，研究较少。

2.   医学基因组委员会成立的组织架构和重点工作

随着罕见病诊疗研究中基因检测技术需求的日益增加，针对WGS在国内临床应用中的主要问题，借鉴国际医学基因组联盟的成功经验，2023年10月，由中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会牵头，成立医学基因组委员会，旨在汇聚全国医学基因组学专家资源，结合中国实际情况，推动WGS在中国的规范化发展。医学基因组委员会也将通过开展标准制定、项目研究、国际交流合作等工作，积极推动基因检测在中国罕见病诊治领域的应用发展，从而为中国罕见病防治工作注入新的动力。

2.1   组织架构

首届医学基因组委员会设立顾问2位、主任委员1位、副主任2位和委员23位，委员多由临床专家担任，来自神经科、妇产科、儿科等多个领域。

根据基因组测序技术在临床应用各个环节的重点工作，医学基因组委员会拟下设5个工作组，分别为患者筛选工作组、分析有效性工作组、解读及报告工作组、临床效用及有效性工作组、数据基础设施和管理工作组，每个工作组设置组长，由组长负责组建临时小组开展相应工作。

医学基因组委员会组织架构如图 1所示。医学基因组委员会由中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会牵头组建并负责日常业务管理、运维、资金管理，推进委员会成果产出，具体设立秘书处，负责外部协调和运维管理，其中秘书处由中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会及其他单位机构等人员组成。

图  1  医学基因组委员会组织架构图

Figure  1.  Organization structure diagram of the Medical Genome Committee

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2.2   各工作组工作重点

各工作组在委员会秘书处协调与运维下，陆续推进各项研究、培训和交流等工作的开展，同时各工作组还将分别聚焦不同方面的标准制定工作，具体如下。

2.2.1   患者筛选工作组

患者筛选工作组由1位组长、6位组员组成，分别来自眼科、妇产科、儿科、内分泌科和生物样本中心等。近期主要工作内容是通过循证医学方法和专家共识法制定供临床医师参考的指导标准，逐步明确哪些患者或患者群体适用于临床WGS。

2.2.2   分析有效性工作组

分析有效性工作组由1位组长、4位组员组成，分别来自骨科、乳腺外科和妇产科等。近期主要工作内容是专注于临床WGS分析验证最佳实践方案，制定适合的分析指标和阈值，确保性能优于当前的标准检测方法，如全外显子组测序和染色体芯片检测。制定评估指标和阈值需要考虑数据的特点、研究问题和临床需求等因素，以保证分析结果的准确性和可靠性。

2.2.3   解读及报告工作组

解读及报告工作组由1位组长、10位组员组成，分别来自妇产科、儿科、诊断中心和分子医学中心等。近期主要工作内容是制定遗传病诊断背景下临床WGS分析和报告的最佳方法和实践指导，具体包括表型捕获、数据注释、变异过滤和优先级策略、WGS报告的内容和结构，以及WGS数据的再分析等。

2.2.4   临床效用及有效性工作组

临床效用及有效性工作组由1位组长、14位组员组成，分别来自神经科、儿科、妇产科、分子医学中心和生物样本中心等。近期主要工作内容专注于制定评估临床WGS对遗传疾病诊断临床效用的最佳实践，主要通过定义临床效用维度和客观有效的测量方法进行标准制定，具体包括确定关键的测量结构、指标和数据收集策略，为测量和评估临床WGS的临床效用提供实用指南。

2.2.5   数据基础设施和管理工作组

数据基础设施和管理工作组由1位组长、3位组员组成，分别来自神经科、儿科和生物样本中心等。近期主要工作内容专注于临床WGS数据的管理，具体包括在临床诊断实验室环境中WGS数据的设置、管理和存储，以及实现数据使用和共享基础设施管理的最佳建议等。

医学基因组委员会的愿景是通过交流、合作和共享，打造一个高效、创新、有影响力的医学基因组交流平台。在未来3年内，医学基因组委员会将致力于建立一个完善的国内外专家学者研讨和交流机制，推进建立临床全基因组应用标准及专家共识，规范基因组技术临床应用，发布最佳临床实践及共识。在未来5年内，医学基因组委员会将推进建立更具有权威性的临床全基因组应用指南，探索罕见病全基因组共享模式数据库的建设标准，推动医学基因组在临床上的普及应用，开展一系列基因组项目，助力医学基因组研究及罕见病药物开发。

3.   医学基因组委员会的发展规划及前景展望

随着医学基因组学技术的不断发展和进步，在罕见病领域中的应用将更加广泛和深入。医学基因组委员会也将按照计划，推动相关技术和研究的应用和发展，为罕见病患者提供更加精准的治疗方案和健康管理建议。未来还将着力从多个方面开展工作，具体如下。

3.1   建立国内外学者交流机制，推动国际合作

国际合作不仅可以促进技术的交流和共享，还可以推动全球范围内的联合研究。医学基因组委员会将加强建立国内外学者研讨和交流机制，搭建国际学术交流平台，促进全球基因组研究人员之间的交流和合作，共同探讨基因检测的全球进展，推动基因检测技术的全球化应用。通过开展大规模国际多中心的基因组学研究项目，收集更多的数据和样本，可以提高研究的可信度和普适性。

3.2   制定WGS临床应用标准及专家共识，推动基因检测技术发展

医学基因组委员会将推进制定WGS的临床应用标准及专家共识，规范WGS技术在临床中的应用，发布最佳临床实践指南及共识。建设临床WGS实验体系、数据分析、报告解读和临床效用等评价体系及标准，以确保WGS临床应用的规范、质量和可靠，为临床诊断和科学研究提供更好的数据支撑。

3.3   推动WGS临床应用的普及和规范化

随着WGS临床应用标准及专家共识的发布，医学基因组委员会将积极致力于WGS在罕见病临床诊断中的应用推广，并通过组织开展临床医师培训，促进WGS临床应用的规范化，减少不同医院及实验室因实践标准不统一而导致的误诊和漏诊，从而进一步缩短确诊时间，提供精准的诊疗方案，持续提升临床医师的罕见病诊疗水平。

3.4   开展医学基因组学相关学术研究和合作

医学基因组委员会还将致力于组织开展项目研究探索罕见病临床全基因组数据库建设标准。随着纳米技术应用于基因检测的样本处理和标记，基因检测的灵敏度和特异度明显提高；生物信息学和计算生物学则可以帮助处理和分析海量的基因数据，揭示基因与疾病之间的复杂关系。医学基因组委员会将积极参与国内相关领域多学科的协作创新，共同推动基因检测技术的革命性进步^[11]。通过开展多中心研究项目，验证WGS技术在罕见病诊断中的效用和性价比，推动医学基因组在临床上的普及应用。通过建立全基因组数据库，推动罕见病的相关研究和药物开发。随着医学基因组学的持续发展和技术方法的不断创新，将有效促进基因组学研究成果的临床转化。

此外，医学基因组委员会还将促进与企业的合作，加快产业化进程，推动更多产品的研发和上市；促进与政府和社会组织的合作，可以加强普及和应用，提高社会认可和支持。

3.5   推动个性化医疗发展

医学基因组委员会将致力于推动个性化医疗的发展。通过对患者基因组的全面分析，有助于临床医师为患者制订个性化的治疗方案，提升治疗效果，减少副作用。医学基因委员会将开展针对个性化医疗的相关研究，如有关安全性评估研究或治疗效果的评估研究。

4.   结语

医学基因组委员会的成立旨在推动医学基因组学在医学领域，特别是罕见病诊疗中的临床应用，更好地为患者提供精准诊疗方案。近期工作将围绕中国WGS应用现状，制定WGS应用指南共识，规范WGS的临床应用，加强医生培训，发挥出WGS真正的临床价值。未来医学基因组委员会也将探索罕见病全基因组共享模式数据库建设，并开展一系列相关研究项目，助力医学基因组研究及罕见病药物开发；也将推动医学基因组学多领域交叉合作，提高全基因组医学研究与罕见病诊疗水平，促进创新技术研究与转化。