中国新生儿遗传代谢病筛查现状及展望

顾学范, 韩连书, 余永国

顾学范, 韩连书, 余永国. 中国新生儿遗传代谢病筛查现状及展望[J]. 罕见病研究, 2022, 1(1): 13-19. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.01.003
引用本文: 顾学范, 韩连书, 余永国. 中国新生儿遗传代谢病筛查现状及展望[J]. 罕见病研究, 2022, 1(1): 13-19. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.01.003
GU Xuefan, HAN Lianshu, YU Yongguo. Current Status and Prospects of Screening for Newborn Hereditary Metaboolic Disease[J]. Journal of Rare Diseases, 2022, 1(1): 13-19. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.01.003
Citation: GU Xuefan, HAN Lianshu, YU Yongguo. Current Status and Prospects of Screening for Newborn Hereditary Metaboolic Disease[J]. Journal of Rare Diseases, 2022, 1(1): 13-19. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.01.003

中国新生儿遗传代谢病筛查现状及展望

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    通讯作者:

    顾学范,E-mail: gu_xuefan@163.com

  • 中图分类号: R722.1

Current Status and Prospects of Screening for Newborn Hereditary Metaboolic Disease

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  • 摘要: 新生儿筛查是早发现、早治疗罕见遗传病的有效措施,在降低出生缺陷的三级预防措施中,新生儿筛查预防效果显著,并随着新疗法和新技术的进步而不断发展。新生儿筛查也是获得罕见病患病率数据的较为可靠方法。本文介绍了中国新生儿遗传代谢病筛查的历史和现状,分析了7 819 662例串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查确诊的疾病普及患病率,提出12种罕见病作为中国串联质谱法新生儿筛查首选目标疾病。对未来的新生儿基因筛查提出了技术发展的要求和伦理的思考。
    Abstract: Newborn screening is an effective measure for early detection and early treatment of rare genetic diseases. Among the three-level preventive measures to reduce birth defects, newborn screening has a significant preventive effect, and continues to develop with the advancement of new therapies and new technologies. Newborn screening is also relatively more reliable to obtain data on the prevalence of rare diseases. This article introduces the history and current status of neonatal screening for newborn hereditary metabolic disease in China, presents the disease spectrum and prevalence of 7 819 662 cases of neonatal screening by tandem mass spectrometry, and proposes 12 rare diseases as the primary targeting diseases for newborn screening by tandem mass spectrometry in China. At last, the article raises and discusses the issues of requirement for technology development and ethics of newborn screening.
  • 张抒扬

    北京协和医院 院长

    《罕见病研究》 主编

    金牛奋蹄辞旧岁,寅虎飞跃报春来!在2022年新春到来之际,《罕见病研究》杂志正式创刊出版,与广大读者见面了。

    罕见病的早期诊断、治疗与管理,一直是世界范围内的医学难题。罕见病的单病种发病率低,但病种繁多、总体患者数量庞大,且诊疗难度大、漏诊误诊率高,多数威胁患者生命,给患者和社会带来沉重负担。近年来,在党和政府的大力支持下,我国正在积极探索破解罕见病防治难题的“中国模式”。各部门通力合作,加强政策研究和制度建设,制定罕见病目录、建立罕见病诊疗与保障专家委员会,组织推出罕见病目录释义、罕见病诊疗指南等系列指导文件,建立全国罕见病诊疗协作网,强化区域协作和远程支持,形成强大工作合力,取得了一系列令人欣喜的显著进展。

    深入开展罕见病研究,是面向国家医学科技进步重大需求、推动和引领医学科技创新的重要举措,也是增进罕见病患者健康福祉、落实健康中国战略的必然要求。在国家新闻出版署和国家卫生健康委员会的支持指导下,北京协和医院牵头,汇聚全国从事罕见病预防、诊断、治疗和政策研究的专家学者,携手创办《罕见病研究》杂志。这是我国罕见病研究领域的里程碑事件,标志着我国罕见病防治事业迈上了新的台阶。

    《罕见病研究》杂志作为我国罕见病研究领域的重要窗口和学术交流平台,将追踪国际罕见病领域研究前沿,聚焦罕见病诊治中迫切需要解决的难题,及时报道罕见病基础和临床研究、孤儿药研发的新动态、新进展和新成果,全方位多角度解读罕见病相关政策法规,详实记录我国罕见病诊疗发展的足迹,积极推动医疗人员、药学研究者、政策管理者和患者之间的沟通和交流,助力我国罕见病诊治保障能力不断提升。本刊开设述评、专家笔谈、论著、病例报道、综述、指南与共识、多学科病例讨论、影像专栏、孤儿药专栏、诊疗资讯等栏目,内容涵盖基础医学、临床医学、药学、转化医学和医学伦理学等多个方面,欢迎广大业界同仁踊跃发表真知灼见。

    承载希望,超越梦想。让我们踔厉奋发、笃行不怠,用救苦之心和医者仁术履行对健康的承诺,关爱每一个生而不凡的生命!

    2022年1月

    志谢: 全国新生儿筛查专家委员会的全体成员,提供串联质谱法遗传代谢病筛查资料的32家新生儿筛查中心(按照筛查数量排序):浙江省儿童医院、上海交通大学医学院附属新华医院、河南郑大三附院、山东济宁市妇幼保健院、福建泉州市妇幼保健院、安徽合肥市妇幼保健院、江苏省新生儿筛查中心苏州分中心、山东省潍坊市新筛中心、四川成都市妇女儿童中心医院、上海市儿童医院、山东省泰安市妇幼保健院、浙江省宁波市筛查中心、山东淄博市新生儿疾病筛查中心、江苏省南京市妇幼保健院、山东省济南市妇幼保健院、山东省德州市妇幼保健院、湖南省妇幼保健院、山西省妇幼保健院、山东省滨州市妇幼保健院、宁夏妇幼保健院、广东省广州市妇儿医院、山东省威海市妇幼保健院、贵州省贵阳市妇幼保健院、中国人民解放军第307医院、广东省茂名市妇幼保健院、江西省妇幼保健院、福建三明妇幼保健院、福建省宁德市妇幼保健院、北京市妇幼保健院、福建省厦门市妇幼保健院、复旦大学附属儿科医院
    作者贡献:顾学范长期主持新生儿筛查工作,推动全国新生儿遗传代谢病生化筛查和基因筛查发展, 论文主笔; 韩连书收集和整理串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查的资料; 余永国提出了新生儿基因筛查技术发展建议。
    利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
  • 表  1   中国7 819 662例串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查确诊的疾病病种及患病率

    病种 数量 患病率
    1 高苯丙氨酸血症 730 1/10 712
    2 甲基丙二酸血症 514 1/15 213
    3 原发性肉碱缺乏症 319 1/24 513
    4 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 139 1/56 257
    5 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 125 1/62 557
    6 希特林蛋白缺乏症 114 1/68 594
    7 高蛋氨酸血症 75 1/104 262
    8 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 52 1/150 378
    9 丙酸血症 40 1/195 492
    10 异戊酸血症 40 1/195 492
    11 戊二酸血症Ⅰ型 39 1/200 504
    12 枫糖尿症 34 1/229 990
    13 高脯氨酸血症 31 1/252 247
    14 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 31 1/252 247
    15 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 30 1/260 655
    16 瓜氨酸血症Ⅰ型 27 1/289 617
    17 同型半胱氨酸血症1型 18 1/434 426
    18 精氨酸血症 14 1/558 547
    19 酪氨酸血症 14 1/558 547
    20 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 12 1/651 639
    21 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 12 1/651 639
    22 全羧化酶合成酶缺乏症 11 1/710 878
    23 肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症型 10 1/781 966
    24 精氨酸琥珀酸血症 8 1/977 458
    25 肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症 8 1/977 458
    26 肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症 6 1/1303 277
    27 氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 4 1/1954 916
    28 β-酮基硫解酶缺乏症 4 1/1954 916
    29 长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 4 1/1954 916
    30 中链酰基辅酶A硫解酶缺乏症 4 1/1954 916
    31 3-羟-3-甲基戊二酸尿症 3 1/2606 554
    32 生物素酶缺乏症 2 1/390 9831
    33 乙基丙二酸尿症 2 1/390 9831
    34 2甲基丁酰甘氨酸尿症 2 1/390 9831
    35 高鸟氨酸血症 1 1/7819 662
    36 非酮性高甘氨酸血症 1 1/7819 662
    合计 2480
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    表  2   12种串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查的指标及诊治原则

    序号 疾病名称 筛查指标 诊断与鉴别诊断 治疗原则
    1 高苯丙氨酸血症 Phe、Phe/Tyr 尿蝶呤谱分析、血二氢蝶啶还原酶;PAH、PTS、QDPR、GCH1、PCBD1、SPR、DNAJC12 特殊医学用途配方食品、药物(BH4、神经递质)
    2 甲基丙二酸血症 C3、C3/C2 尿有机酸、同型半胱氨酸、血氨等生化;MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC、MCEE、MMACHC、LMBRD1、ABCD4、CD320、C2orf25和ACSF3等 特殊医学用途配方食品、药物
    3 原发性肉碱缺乏症 C0 SLC22A5基因 左卡尼汀
    4 希特林蛋白缺乏症 Cit 甲胎蛋白等生化;SLC25A13基因 无乳糖和富含中链甘油三脂(MCT)配方
    5 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 C8、C8/C10 ACADM基因 避免低血糖、饥饿及劳累
    6 丙酸血症 C3、C3/C2 尿有机酸、血氨等生化;PCCA、PCCB基因 特殊医学用途配方食品、药物
    7 异戊酸血症 C5、C5/C2 尿有机酸;IVD基因 特殊医学用途配方食品、药物
    8 戊二酸血症Ⅰ型 C5DC、C5DC/C8 尿有机酸;GCDH基因 特殊医学用途配方食品、药物
    9 枫糖尿症 Leu、Val 血、尿生化,BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD 特殊医学用途配方食品、药物
    10 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 C14∶1、C14∶1/C8∶1 血糖、肝酶、肌酸激酶等生化,ACADVL基因 避免饥饿、长时间剧烈运动及劳累,补充中链甘油三酯
    11 瓜氨酸血症Ⅰ型 Cit 尿乳清酸、尿嘧啶等生化、ASS1基因 饮食控制、药物治疗
    12 同型半胱氨酸血症Ⅰ型 Met 同型半胱氨酸等生化;CBS、MTR或MTHFR基因 饮食控制、药物治疗
    Phe: 苯丙氨酸;Tyr: 酪氨酸;Cit: 瓜氨酸;Leu: 亮氨酸;Met: 甲硫氨酸;Val: 缬氨酸;C0:游离肉碱;C2:乙酰肉碱;C3:丙酰肉碱;C5:异戊酰肉碱;C5DC: 3-羟基异戊酰肉碱;C8:辛酰肉碱;C8∶1:辛烯酰肉碱;C10:癸酰肉碱;C14∶1:十四碳烯酰肉碱
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    表  3   美国医学遗传学会推荐的35种核心筛查的新生儿疾病[5]

    筛查疾病
    先天性甲状腺功能减低症 长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
    苯丙酮尿症 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
    瓜氨酸血症 经典型半乳糖血症
    精氨琥珀酸血症 血红蛋白S/β-地中海贫血
    酪氨酸血症Ⅰ型 血红蛋白S/C病
    同型半胱氨酸尿 镰状红细胞贫血
    枫糖尿病 生物素酶缺乏症
    先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺乏症 肉毒碱摄取缺陷
    甲基丙二酸血症(变位酶缺乏症) β -酮硫解酶缺乏症
    甲基丙二酸血症(Cbl A, B) 囊性纤维变性
    3-甲基巴豆酰辅酶A羟化酶缺乏症 听力缺陷
    丙酸血症 糖原累积病Ⅱ型
    异戊酸血症 严重联合免疫缺陷病
    戊二酸血症Ⅰ型 严重的先天性心脏病
    3-羟基-3-甲基戊二酸尿症 黏多糖贮积症Ⅰ型
    三功能蛋白缺乏症 X-连锁肾上腺脑白质发育不良
    全羧化酶合成酶缺乏症 脊髓性肌萎缩症
    中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
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    表  4   目前商业化产品应用于新生儿基因筛查的效能比较

    筛查工具 NGS高通量测序 SNP-Array微阵列芯片 Mass飞行质谱
    筛查方法价格低廉 X X
    方法准确可靠、变异致病明确 X
    筛查样本通量大 X X
    疾病覆盖广(CNV、InDel、SNV) X X
    自动化程度要高 X
    解读门槛要低 X
    报告时间短 X
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  • [1] 全国罕见病学术团体主委联席会议. 中国罕见病定义研究报告(2021). 2021: 13.
    [2] 顾学范. 临床遗传代谢病[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2015.
    [3] 赵正言, 顾学范. 新生儿遗传代谢病筛查[M]. 第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2015.
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-12-12
  • 修回日期:  2022-01-13
  • 刊出日期:  2022-01-29

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