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多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)
doi: 10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.010
通信作者：张波1, 3，E-mail: zhangbopumch@163.com
张抒扬2, 3，E-mail: shuyangzhang103@163.com
张抒扬2, 3，E-mail: shuyangzhang103@163.com
Expert Consensus on the Application of Multiple criteria Decision Analysis in Comprehensive Clinical Evaluation of Orphan Drugs(2022)
Corresponding authors: ZHANG Bo1, 3, E-mail: zhangbopumch@163.com
ZHANG Shuyang2, 3, E-mail: shuyangzhang103@163.com
ZHANG Shuyang2, 3, E-mail: shuyangzhang103@163.com
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摘要: 药品临床综合评价是药品供应保障决策的重要技术工具。传统卫生技术评估可为药品的临床综合评价提供方法学借鉴，但罕见病药品往往缺乏充足的临床试验数据，临床价值和经济学评价难以用普通药品的标准进行衡量，其特殊性增加了传统卫生技术评估的难度。多准则决策分析从多角度探讨药品的综合价值，并以循证医学为基础，增加了决策的透明度和科学性，提高了决策的质量，为解决罕见病药品临床综合评价的难题提供了潜在解决方案。目前，多准则决策分析在国内罕见病药品临床综合评价方面的应用尚处于起步和探索阶段，缺乏科学的方法学指导材料。为进一步完善我国罕见病药品临床综合评价多元化体系建设，北京协和医院罕见病多学科协作组联合中国罕见病联盟，组织相关领域专家制订了《多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)》，旨在为罕见病药品临床综合评价提供规范性的方法学指导。Abstract: Comprehensive clinical drug evaluation is an important technical tool for decision-making on drug supply. Traditional evaluation on health technology provides methodological references for comprehensive clinical evalu-ation of drugs. However, data from clinical trials for orphan drugs are often insufficient. It is difficult to evaluate the clinical and economic value of orphan drugs by using the criteria of ordinary drugs. Particularity of orphan drugs makes it difficult to use the traditional evaluation methods for health technology. Multiple criteria decision analysis explores the comprehensive value of drugs from different angles. It promotes the transparency and scientific thinking on the basis of evidence-based medicine, improves the quality of decision-making, and thus provides a possible solution to the comprehensive clinical evaluation of orphan drugs. However, its application in the comprehensive evaluation of orphan drugs in China is still in its infancy and trial stage, and no methodological guidelines is available. In order to optimize the construction of a diversified system for comprehensive clinical evaluation of orphan drugs in China, the Multi-disciplinary Team for Rare Diseases of Peking Union Medical College Hospital and China Alliance for Rare Disease organized experts in related fields to formulate this consensus, aiming to provide standardized methodological guideline to the comprehensive clinical evaluation of orphan drugs.
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表 1 共识拟解决的关键问题以及推荐意见
Table 1. Key issues and recommendations to be resolved by consensus
序号 临床问题 推荐意见 1 为什么将MCDA应用于罕见病药品临床综合评价？ 罕见病药品常缺乏充足的临床数据和明确的标准治疗，临床价值及经济学评价难以用普通药品的标准衡量，其特殊性使得传统HTA面临困境。此外，伦理和社会因素应作为罕见病药品临床综合评价的决策因素。MCDA以明确的标准、透明的决策过程，可从多角度探讨药品的综合价值，引导不同利益相关者之间达成平衡和一致意见，为解决罕见病药品临床综合评价难题、提高决策的严谨性和透明性提供了潜在解决方案。理论和实践均表明，MCDA适用于罕见病药品临床综合评价。(共识度：100%) 2 MCDA如何实施，应当遵循怎样的流程？ 推荐MCDA用于罕见病药品临床综合评价的实施流程按照定义决策问题、选择和构建评价准则、测量绩效、评分、对评价准则赋予权重、计算总得分、处理不确定性、撰写报告和审查结果8个关键步骤进行，并对每项操作步骤进行验证和报告。(共识度：100%) 3 MCDA应用于罕见病药品临床综合评价的利益相关者包括哪些成员？ 根据罕见病MCDA决策目的确定不同利益相关者的构成比例和数量。其中，利益相关者应重点纳入决策者(政府部门/医疗机构)、医生、药师、卫生经济学与卫生政策专家、患者代表(患者/患者家属)、公众代表，此外，还可考虑纳入伦理学专家、企业代表。(共识度：100%) 4 MCDA应用于罕见病药品临床综合评价的准则包括哪些方面？ 推荐应用EVIDEM的基础框架进行罕见病药品临床综合评价，准则设计分为核心模型准则和情境化准则，核心模型准则包括6个一级准则、15个二级准则；情境化准则包括2个一级准则、6个二级准则，见表 5~6。(共识度：100%) 5 如何确定评价准则的权重分配和评分方法？ (1)MCDA用于罕见病药品临床综合评价研究可采用价值测量法、优序法和参考模型法，常用的价值测量法通过准则的权重和评分的乘积之和决定药物的总体价值。(共识度：100%)
(2)MCDA用于罕见病药品临床综合评价研究通常采用基于EVIDEM框架的加权和评分方法，常用的加权方法包括简单线性相加法和层次分析法，常用的评分方法核心模型准则中定性准则在0~5分范围，定量准则在-5~5分范围，情境化准则为-1、0、1分。(共识度：95%)6 如何对研究结果进行解读？ 对MCDA评估结果可以进行不同方式的解读。根据不同的决策目的，采取不同的MCDA研究方法，可对待评价药品进行价值衡量，也可对待评价药品进行价值排序并作出优先选择。采用MCDA模型衡量不同背景的利益相关者的价值偏好，探索不同情景下的决策结果。最终的研究结果为政府部门或医疗机构制订罕见病药品相关决策提供参考。(共识度：95%) 7 如何保证评价结果的稳健性？ (1)对每一步操作过程进行充分验证。
(2)利益相关者应具有代表性。向不同背景的利益相关者提供技术信息培训，确保其透彻理解和实质性参与。
(3)证据质量可靠。证据来源于目前可获得的最佳临床证据，研究结果科学、真实可靠。
(4)推荐对每一操作步骤进行不确定性分析。
(共识度：100%)8 MCDA的规范性报告包括哪些条目？ 详见表 7。共识度：100% MCDA：多准则决策分析；EVIDEM：证据与价值对决策的影响 
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表 2 MCDA实施的关键步骤
Table 2. Key steps in MCDA implementation
关键步骤 描述 应用建议 第一步：定义决策问题 明确决策目标、决策类型、评价对象、利益相关者、最终的产出要求 (1)对决策问题进行清晰描述
(2)验证并报告决策问题第二步：选择和构建评价准则 确定与评价对象相关的评价准则 (1)报告并证明用于确定评价准则的方法
(2)报告并证明评价准则的定义
(3)验证并报告评价准则和决策树第三步：测量绩效 收集评价对象在评价准则方面的绩效数据，构建绩效矩阵 (1)报告并证明测量绩效的证据来源
(2)验证并报告绩效矩阵第四步：评分 以评价对象在评价准则方面的实现程度为衡量标准，将绩效衡量值转换为分值 (1)报告并证明评分的方法
(2)验证并报告分值第五步：对评价准则赋予权重 利益相关者衡量评价准则间的相对重要性，确定准则的权重 (1)报告并证明确定权重的方法
(2)验证并报告权重水平第六步：计算总得分 利用评价对象在评价准则方面的得分和准则的权重计算出总得分，从而对评价对象进行排序 (1)报告并证明所使用的求和函数
(2)验证并报告求和的结果第七步：处理不确定性 对MCDA模型结果的不确定性因素进行分析，以了解研究结果的稳健性 (1)报告不确定性的来源
(2)报告并证明不确定性分析第八步：撰写报告和审查结果 对MCDA结果进行解释，包括不确定性分析的结果，以支持决策 (1)报告MCDA的方法和结果
(2)审查MCDA结果
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表 3 MCDA应用于罕见病药品的系统评价文献特征
Table 3. Systematic review literature characteristics of MCDA applied to rare disease drugs
文献序号 研究者 文献检索时间 纳入的文献数 研究结果/结论 1 Zelei等[31] 2013—2019年 15篇(其中8篇罕见病) 核心评价准则：临床有效性(6篇)、安全性/不良事件/不良反应(6篇)、健康相关生命质量/患者报告结局(5篇)、预算影响(5篇)、增量成本效果比(4篇)、对预期寿命的影响(2篇)、第三方支付(2篇)、未来相关医疗成本(1篇)
常用评价准则：改善依从性因素(剂量/患者便利性/舒适性, 1篇)、劳动力收入损失(1篇)
新的评价准则：未满足的需求(8篇)、疾病严重性(7篇)、不确定性(5篇)、治疗获益(5篇)、患病人群(4篇)
评分方法各异，无标准方法2 Lasalvia等[2] 建库—2018年 16篇(其中11篇采用MCDA，5篇采用其他方法) 常见评价准则：疾病严重性(10篇)、替代治疗的可及性/未满足的需求(10篇)、有效性(10篇)、安全性/耐受性(8篇)、疾病罕见性(8篇)、创新性/研究质量(7篇)、预算影响(6篇)、唯一适应证(5篇)、生产复杂性(4篇)、成本效果(3篇)
MCDA方法学框架应包括罕见病特点和药物的临床影响、经济影响, 专家参与在赋予权重和构建评价准则过程中整合社会价值是非常关键的, 不同地区在实践过程中考虑到不同利益相关者的因素是必要的3 Friedmann等[3] 2000—2017年 6篇摘要，7篇全文 常见评价准则：疾病严重性(10篇)、有效性(10篇)、安全性(7篇)、成本效果(7篇)、证据质量(6篇)、预防获益(5篇)、未满足的需求(4篇)、专家共识/临床实践指南(4篇)、患病人群(4篇)、医疗卫生系统的使命和目标(4篇)、优先人群和可及性(4篇)、共同目标和特定利益(4篇)、环境影响(4篇)、机会成本和可负担性(4篇)、医疗卫生系统的能力和药物合理应用(4篇)、政治/历史/文化背景(4篇)
7篇文献使用价值衡量模型
权重方法：直接加权法(6篇)、层次分析法(4篇)、摆幅权重法(1篇)、配对分析(1篇)
评分方法：-5~5分(2篇)、0~2分(1篇)、0~100分(1篇)、1~3分(1篇)、1~7分(1篇)、1~10分(1篇)
MCDA在罕见病决策报销过程中的应用日渐增多4 Baran-Kooiker等[32] 建库—2018年 29篇 常见评价准则：有效性(13篇)、未满足的需求/替代治疗的可及性(11篇)、疾病严重性(11篇)、安全性/耐受性(11篇)、证据质量(9篇)、患病人群(8篇)
其中7篇文献应用EVIDEM
权重方法：简单线性相加(5分制)、层次分析法，疾病严重性/负担、有效性、未满足的需求是最重要的评价准则
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表 4 MCDA应用于罕见病药品的非系统评价文献特征
Table 4. Non-systematic review literature characteristics of MCDA applied to rare disease drugs
文献序号 研究者及研究发表时间 国家 利益相关者构成及数量 评价准则 权重方法 评分方法 研究结果/结论 1 de Andrés-Nogales等[33]，2021年 西班牙 共28人：医疗卫生政府机构决策者6人、医院药师(罕见病药品背景)5人、卫生经济学家(学校、部门)7人、医生6人、患者代表 4人 12项准则：
(1)患者人群：患病人群数量、年龄
(2)疾病：疾病严重性、疾病经济负担
(3)治疗：安全性、替代治疗的可及性、有效性、证据质量、健康相关生命质量
(4)经济性：治疗成本、因治疗而节省的成本、成本效果离散选择试验 / 其中9项评价准则与罕见病报销决策相关且重要性更高，包括健康相关生命质量(23.53%)、有效性(14.64%)、替代治疗的可及性(13.51%)、疾病严重性(12.62%)、因治疗而节省的成本(11.21%)、患病人群的年龄(7.75%)、安全性(4.72%)、证据质量(3.82%)、患病人群数量(3.12%) 2 Vandewalle等[12]，2021年 葡萄牙 共9人：不同地区的医生5人(小儿肾病学家4人，医学遗传学家1人)、患者代表(来自两个国家罕见病骨科协会)2人、卫生经济学家和卫生政策决策者各1人 14项准则：
(1)疾病负担：罕见性、患病人数、疾病严重性、未满足的医疗需求
(2)治疗价值：治疗特点、治疗对临床的影响、治疗对患者报告结局的影响、治疗的安全性和耐受性、可获得的治疗证据的不确定性、治疗的创新性、治疗对健康公平性的影响
(3)经济负担：直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本适应性联合分析 0~100分 在14项评价准则中，疾病负担、治疗价值和经济负担分别占总权重的27.29%、57.17%和15.53%。burosumab总体分值均值为84.96(范围：82.48~86.54)，传统治疗的总体分值均值为48.06(范围：43.37~57.68)；burosumab报销可能性均值为97.50%(范围：96.78%~98.32%)，传统治疗均值为43.66%(范围：31.48%~68.73%)。MCDA结果支持burosumab药物优于传统治疗 3 Schey等[34]，2020年 美国、荷兰、比利时、德国等 共10人：决策者/支付者(来自国家部门/私人保险部门)2人、罕见病医生(不同疾病方向)2人、临床药师(在大的教学医院任职)2人、卫生经济学家(来自学校1人/来自私人健康保险公司1人)2人、患者代表(来自不同的罕见病组织)2人 治疗有效性、疾病严重性、未满足的需求、研究的水平、创新性、动态有效性、治疗安全性、治疗便利性、随访措施、预算影响/可支付性、经济效益、成本效果、疾病罕见性 5分制、10分制、100分制 / 治疗有效性是最重要的评价准则，除此之外一些疾病相关、药物相关的准则也应包含在罕见病药品评价的MCDA框架中。MCDA过程中的专家组讨论可为评价罕见病药品准则的重要性提供建设性意见 4 Guarga等[35]，2019年 西班牙 共18人：医生6人、医疗卫生服务决策者6人、药师5人、患者代表 1人 EVIDEM 4.0
核心模型10项：
(1)疾病影响：疾病严重性、未满足的需求
(2)相对结局：有效性、安全性/耐受性、患者报告的结局、治疗获益的类型
(3)干预措施的经济效益：患者每年的治疗成本、其他医疗成本
(4)干预措施相关内容：证据质量、专家共识/临床指南
情境化准则4项：
(1)标准化准则：优先人群和可及性(公平性原则)、共同的目标和特定的利益
(2)可行性准则：医疗卫生系统的能力和罕见病药品的合理应用、机会成本和可支付性(预算影响)5分制，非层次分析法 核心模型准则：
定量准则：-5~5分
定性准则：0~5分
情境化准则：正向、负向最重要的4项评价准则为疾病严重性、未满足的需求、有效性、安全性/耐受性，研究结果支持应用MCDA方法学作为医疗卫生系统决策过程的补充，可辅助确定罕见病药品的临床综合价值
MCDA方法学应用于评价3种罕见病药品：α-1抗胰蛋白酶、依格鲁司他和托伐普坦总体分值分别为0.16、0.23、0.22。专家组在讨论MCDA总体分值的应用价值时，认为将每项评价准则分开进行多角度思考，比总体分值更有利于决策过程5 Vermersch等[36]，2019年 欧盟 神经科临床医生5人 18项准则：
有利因素7项、不利因素11项(包括终点指标、剂量学、改善症状药物已知或潜在的风险)分配100个权重点 0~100分 对于复发缓解型多发性硬化，富马酸二甲酯的总体分值最高(63)，其次为克拉屈滨(62)。对于复发缓解型多发性硬化且疾病活动性较高时，克拉屈滨的总体分值最高(76)，其次为阿仑单抗(62)和那他珠单抗(61)，与其他缓解症状药物的相比，克拉立滨的获益风险比最高
研究结果支持克拉立滨是合并/不合并较高疾病活动性复发缓解型多发性硬化患者的重要治疗选择。不同国家背景下数据参数不同，可影响MCDA在真实世界、动态临床背景下的应用6 Roldán等[37]，2018年 西班牙 共11人：医院药师4人、临床医生3人、科室主任3人、医疗机构管理者/决策者1人 EVIDEM
8项定量准则：
(1)疾病影响：疾病严重程度、未满足的需求
(2)干预结果：疗效/有效性、安全性/耐受性、患者报告的结局
(3)经济性：成本、其他医疗成本
(4)证据质量
1项情境化准则：
机会成本和可负担性5分制：非层次分析法简单权重分配(1=最低相对重要性；5 =最高的相对重要性) 定量准则：
-5~5分
情境化准则：
-1、0、1分最重要的3项评价准则为安全性/耐受性、疾病严重性、疗效/有效性。研究结果认为通过专家评分和讨论，MCDA使得在疾病治疗领域中药物的定位和决策过程达成一致 7 Kolasa等[38]，2018年 波兰 / 13项准则：
唯一适应证、疾病罕见性、疾病严重性、技术进步、生产技术、替代治疗、临床有效性的科学证据、药物获益(安全性因素)、成本效果分析、预算影响分析、治疗成本、任何地区HTA推荐、合理性分析简单线性相加模型和层次分析法 / 其中7项评价准则对于HTA的决策过程产生重要影响。临床证据、治疗成本、安全性因素是最主要的决策因素。MCDA是医疗卫生领域揭示决策者偏好的重要工具 8 Jiménez等[39]，2018年 西班牙 共28人：包括临床医生、来自不同地区决策者、医院药师、患者代表 EVIDEM 4.0：同
Guarga等[35]简单线性相加模型 核心模型准则：
定性准则：
0~5分
定量准则：
-5~5分
情境化准则：正向、中性或负向，分别计为1、0、-1分根据各评价准则的得分比较selexipag和伊洛前列素在治疗肺动脉高压中的价值。在以下MCDA的定量评价准则中，与伊洛前列素相比，口服selexipag治疗肺动脉高压被认定是一种增加价值的治疗：二者的疗效、患者报告的结局、预防获益、治疗获益、其他医疗费用和其他非医疗费用、安全性均无显著差异，但selexipag的购买成本高于伊洛前列素 9 胡善联等[27]，2018年 中国 共61人：医保管理和经办人员28人，政府卫生、医保及民政部门公务员8人，药品企业人员16人，其他人员(包括学者、医生)9人 疾病严重性、临床治疗效果、药物安全性、治疗的公平性、未满足的需求、患者偏好、医保基金的可负担性、政治策略的选择 1~10分 / 导致罕见病药品价格高的前3种原因依次为患病人数少、药品研发费用高和药品生产成本高。从遴选罕见病孤儿药的8条标准评价结果来看，重要性依次为罕见病药品的治疗效果、药物安全性、疾病严重性、医保基金可负担性或治疗公平性
与波黑、波兰、捷克、希腊及匈牙利调查结果比较后发现，我国医保管理者对罕见病的严重程度、临床治疗效果、药物安全性、治疗公平性和医保基金的可负担性关注度较高，而对未满足的需求、患者偏好方面重视度尚不够，与国外略有不同10 Garau等[40]，2018年 意大利 共19人：患者(意大利淋巴瘤患者团体的成员)9人、临床医生(淋巴瘤专家，分布在意大利各地区)5人、决策者(涉及医院、地区和国家)5人 EVIDEM 3.0
有效性、未满足的需求、疾病严重性、安全性/耐受性、治疗获益的类型、证据质量、预防获益的类型、患者获得的健康/患者报告结局、干预成本、专家共识/临床实践指南、非医疗成本、其他医疗成本、患病人群层次分析法 定量准则：
-5~5分
定性准则：
0~ 5分患者和临床医生的偏好在于药物治疗严重疾病，而支付者的偏好在于未满足的需求、比对照药物价格低、高质量证据支持；阿托珠单抗联合苯达莫司汀治疗利妥昔单抗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，在疾病严重性、治疗获益方面得分均优于单独苯达莫司汀，但经济相关的评价准则均低于单独苯达莫司汀。阿托珠单抗的总体分值为0.45 11 Schey等[8]，2017年 荷兰 / 疾病的罕见性、研究质量、有效性的不确定性水平、生产的复杂性、随访措施、疾病的严重性、替代措施的可及性、疾病影响水平、是否为唯一适应证 3种情境：
(1)所有准则分配相同的权重
(2)排除研究质量、有效性的不确定性水平、生产的复杂性、是否为唯一适应证
(3)排除生产的复杂性、是否为唯一适应证，与情境(2)相比，研究质量、有效性的不确定性水平如何影响结局1~3分 6个药物分别适用于治疗肺动脉高压、黏多糖贮积症Ⅵ型、黏多糖贮积症Ⅱ型、阵发性夜间血红蛋白尿、Lennox-Gastaut综合征和骨髓增生异常综合征，总体分值分别为16、25、23、21、20、15；药物评分与患者人均年平均费用间存在很强的相关性。药物的总体分值越高，其人均年平均费用越高；情景分析表明，通过对评价准则赋予不同的权重，药物的排名会发生变化，特别是在年平均费用高的患者中 12 Gilabert-Perramon等[13]，2017年 西班牙 共16人：政策决策者1人、评价者10人、医生1人、患者代表 1人、其他3人 EVIDEM 3.0：同
Garau等[40]第一种：5分制非层次分析法；第二种：层次分析法：百分制。求两种方式的平均结果 / MCDA(EVIDEM框架)是加泰罗尼亚地区罕见病药品评价和决策过程重要的方法学工具，罕见病药品最重要的评价准则是疾病严重性、未满足的需求、有效性，患病人群是与决策过程最不相关的准则 13 Wagner等[41]，2017年 法国、意大利、西班牙 共24人：包括患者/专科医生/卫生经济学家和流行病学家/政策制定者，其人数在法国为1/4/2/1，意大利1/2/2/3，西班牙1/2/1/4 EVIDEM 2.0
12项定量准则：
疾病严重性、患病人群、专家共识/临床实践指南、未满足的需求、有效性、安全性/耐受性、患者报告结局、预防获益、治疗获益、干预成本、其他成本、证据质量
7项定性准则：
医疗卫生系统的使命和目标、优先人群和可及性、机会成本和可负担性、医疗卫生系统的能力和药物的合理应用、共同的目标和特定的利益、政治历史和文化背景、环境影响5分制直接权重计分法 定量准则：
-5~5分；所有其他准则(非定量准则)均以0~5分为等级西班牙和意大利：有效性和证据质量的权重最高；法国：疾病严重性的权重最高；关于乐伐替尼的评价，4项评价准则的权重较高，分别为有效性(16%~22%)、疾病严重性(16%~22%)、显著未满足的需求(14%~21%)和强有力的证据(14%~20%)；根据不同的对照药物、国家和个人，权重有所差异，其反映出国家背景和专家讨论的重要性 14 Annemans等[42]，2017年 欧盟 罕见病临床医生、患者代表、学者、HTA从业者、政治决策者和企业代表 罕见病药品价值：
(1)患者角度：生存期、发病率、患者经验和健康相关生活质量、患者经济负担、现有治疗方法、不良反应/治疗便利性
(2)医疗卫生系统角度：医疗卫生系统资源和预算、构架
(3)社会角度；家庭/照护者健康相关生活质量、家庭/照护者经济负担、社会经济负担
罕见病药品以外的考量：
(1)罕见性：预算影响、罕见病药品创新性可持续性
(2)社会偏好
(3)罕见病药品价值的不确定性、证据质量、价值参数的不确定性/ / 影响罕见病药品价值评估和报销的因素包括：罕见病药品决策准则、决策过程、可持续性报销系统、欧盟国家间合作 15 Goetghebeur等[43]，2017年 比利时、加拿大、哥伦比亚、英国、意大利、荷兰、挪威、西班牙 国家卫生机构代表(含决策者和经济学家)8人 EVIDEM
疾病严重性、患病人群、未满足的需求、临床有效性、安全性/耐受性、患者报告结局、预防获益、治疗获益、干预成本、其他医疗成本、非医疗成本、证据质量、专家共识/临床实践指南、罕见病、其他优先事项/ / 量化价值强调了平衡“减轻或防止患者痛苦”“公平性”“维持医疗卫生系统的可持续性”和“根据证据和背景决策”的难度，但可能有助于解决决策背后的伦理问题，多准则分析有助于探索HTA多方面价值，呈现这些价值和伦理因素整合到评价准则的原因，并探索医疗卫生的争论焦点伦理性问题 16 Piniazhko等[44]，2017年 乌克兰 共24人：乌克兰HTA和报销决策者、经济学家 / 分配100个权重点 / 肿瘤药物评价准则权重排序：疗效(33.00±6.83)，治疗成本(23.60±13.59)，疾病负担(17.40±9.00)，安全性(15.00±6.45)，创新性(11.00±4.47)
罕见病药品评价准则权重排序：疗效(37.00±17.22)，治疗费用(30.80±20.26)，安全性(18.80±7.95)，创新性(9.00±3.42)，疾病负担(4.40±3.03)利益相关者对于两种治疗方案评价准则的偏好均为治疗获益和成本的价值最高17 Iskrov等[45]，2016年 保加利亚 共143人：包括医生、行业代表、患者、卫生决策者 12项准则：
(1)卫生技术：健康效益、临床有效性、挽救生命、治疗安全性、可替代性
(2)疾病：严重程度、疾病负担
(3)公共卫生：预算影响、成本效益、证据强度、弱势群体、预防效果分配100个权重点 0~100分 与卫生技术相关的评价准则是报销决策中最重要的影响因素；权重最高的是疾病严重性、疾病负担，强调医疗卫生的基础原则是公平性和公正性；证据强度是罕见病药品评价的关键因素 18 Kolasa等[19]，2016年 波兰 / 唯一适应证、疾病罕见性、疾病严重性、技术进步、生产技术复杂性、治疗可替代性(未满足的需求)、临床有效性的科学依据(不确定性)、使用药物的获益(安全性和不良反应)、成本效果、预算影响 线性相加模型 / 27个适应证-药物应用HTA和MCDA方法进行对比评价，HTA评估结果为6个负向，21个正向；MCDA评估结果为20个正向，7个负向；HTA和MCDA两种方法对12个适应证-药物的评价结果相矛盾，其中多数为HTA结果正向而MCDA结果负向；所有HTA评价为负向，经MCDA评价后结果均为正向；提示，与标准的HTA相比，应用MCDA评价可能导致不同的价格和报销结果 19 Wagner等[46]，2016年 加拿大 / EVIEDM 3.0：同Garau等[40] / 定量准则：-5~5分；其他准则(定性准则)均为0~5分 MCDA方法学使得公平性伦理问题得到协商解决(最贫穷的人优先级最高)、达到使尽可能多的患者受益的目标、有了去帮助别人的动力且可广泛使用知识和资源，这一方法可处理EVIDEM的不确定性，以及关于特定疾病领域优先次序的政策的变异性
EVIDEM从更多维度评价罕见病药品的总体价值，为价值整合、处理伦理纠纷和不确定性因素提供了可操作的平台20 Fedyaeva等[47]，2016年 俄罗斯 俄罗斯医疗保健决策者25人 / 摆幅权重法：100分制；直接评分法：10分制 / 使用不同的方法时评价准则的权重不同，使用直接评分法时，最重要的权重是疾病治疗的可及性，而最不重要的权重是照护者的负担；使用摆幅权重法时，受访者认为治疗对预期寿命的影响最重要，而不良事件发生的可能性最不重要 21 Goetghebeur等[48]，2016年 加拿大 / EVIDEM：
疾病严重性、患病人数、未满足的需求、有效性、安全性和耐受性、患者健康获益/患者报告的结局、预防获益、治疗获益、治疗成本、其他医疗成本、非医疗成本、证据质量、专家共识/临床指南、医疗卫生系统的使命和目标、优先人群和可及性、共同的目标和特定的利益、环境影响、机会成本和可负担性、医疗卫生系统的能力和药物的合理应用、政治历史和文化背景直接评分法、层次分析法、配对比较法 / 最重要的评价准则：有效性、证据质量/不确定性、疾病严重性、干预成本 22 Schey等[49]，2014年 荷兰 / 罕见性、研究水平、有效性的不确定性、生产的复杂性、随访措施(额外获益和相关成本)、疾病严重性、替代治疗/未满足的需求、疾病改善的影响、唯一适应证 / 1~3分 最常用的评价准则：给药便利性、患病人群年龄、生活质量、药物创新; MCDA总体分值与每年的药物成本有关; 在所研究的药物中，纳入成本和不纳入成本因素的r2分别为0.808和0.704，斜率的标准误差分别为7711.9和11 413.3 23 Trip等[50]，2014年 荷兰 卫生经济学专业学生 疾病：不采取治疗时疾病负担、疾病危及生命的属性
药物：其他治疗的可及性、有效性、不良反应和安全性
经济性：人均年药物成本预算影响、成本效果
证据质量层次分析法 / 疾病的致命性评价准则的权重最高，预算影响评价准则的权重最小；用于治疗婴儿庞贝病的alglucosidase alfa在3种罕见病药品(治疗低温相关周期性综合征的canakinumab、罕见病的试验药品)中排名最高，特别是由于其在疾病和药物领域的评分高 24 Fedyaeva等[51]，2014年 俄罗斯 共85人：其中82人实质参与权重赋值，包括公务员20人、卫生行政人员16人、从业人员32人、研究人员14人 16项准则：
8项疾病相关
8项药物相关1~10分 / 最重要的评价准则是治疗特征：治疗对生活质量的影响、治疗对预期寿命的影响，分值均为1；最不重要的评价准则是疾病特征：疾病临床表现认知障碍、照护者日常生活的额外负担，分值分别为0.28和0.1 25 Sussex等[18]，2013年 英国 共11人：法国、德国、意大利、西班牙和英国的临床和卫生经济学家，欧盟罕见疾病患者群体代表 8项准则：
4项疾病相关：在缺乏新药的情况下，有效的治疗方案/最佳的支持性护理方案可及、现有标准治疗下疾病生存预后、疾病发病率和现有标准治疗下致残率、现有标准治疗下疾病对患者和照护者日常生活的社会影响
4项治疗相关：治疗创新性、治疗临床疗效和患者临床结局的证据、治疗的安全性、治疗对患者和照护者日常生活的社会影响分配100个权重点 1~7分量表：参与者被要求只赋予整数分数 采用患者的权重和专家评分，A和B两种治疗方法的总体分值分别为601.5、541；采用专家的权重和患者的评分，A和B两种治疗方法的总体分值分别为634、551.5 HTA：卫生技术评估；/：文献中无相关内容
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表 5 MCDA用于罕见病药品临床综合评价的核心模型准则
Table 5. MCDA core model guidelines for comprehensive clinical evaluation of rare disease drugs
一级准则 二级准则 描述 药物干预的必要性 疾病严重性 疾病对于生存期的影响 疾病的致死率、致残率 疾病对于患者生活质量的影响 疾病对于照护者生活质量的影响 患病人群 患病率、发病率 未满足的需求 有效性方面未满足的需求 安全性方面未满足的需求 患者报告结局方面未满足的需求 患者的需求 药物干预结果 药物有效性 健康获益大小 实现预期健康获益的目标人群比例 健康获益的起始时间和持续时间 特定治疗领域有效性评价的其他标准 药物安全性 安全性(包括短期和长期安全性)；不良反应(包括严重不良反应) 耐受性 患者报告结局 健康相关生活质量的改善 对自主活动能力的影响 对个人尊严的影响 给药的便利性，操作、管理难度 药物干预获益 药物所带来的预防获益 公共卫生角度：根除、预防、减少疾病传播、减少危险因素的流行 药物所带来的治疗获益 缓解症状、延长生命、治愈 药物干预的经济性 药物治疗成本 药物净成本、采购成本、实施/维护成本 其他医疗成本 对初级保健支出、住院支出、长期保健支出的影响 非医疗成本 对生产力的影响、对患者的经济影响、对照护者的经济影响、更广泛的社会成本 预算影响分析/医保基金的可负担性 药物使用相关证据 证据质量 证据效度(研究设计、研究间的一致性) 证据与决策主体的相关性(人群、疾病分期、结局) 报告完整性(包括不确定性分析、研究结果间的异质性、研究数量的限制等) 证据类型 专家共识/临床指南 当前最新版 其他 药物的创新性等
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表 6 MCDA用于罕见病药品临床综合评价的情境化准则
Table 6. MCDA contextualized guidelines for comprehensive clinical evaluation of rare disease
一级准则 二级准则 描述 规范化准则 符合医疗卫生系统的使命与目标 与医疗计划/医疗系统目标一致 优先重点人群和可及性 医疗系统的优先重点人群 共同目标和特定利益 来自利益相关者的压力、阻碍和利益冲突 环境影响 药品生产和使用等对环境的影响 可行性准则 医疗卫生系统的能力和药物的合理应用 卫生保健系统实施干预措施并确保其恰当使用的能力取决于其基础设施、组织机构、临床技能、法律法规、监管和不合理用药的风险 政治、历史和文化背景 政治优先政策、是否符合历史和未来的决策、文化可接受程度等
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表 7 MCDA规范性报告清单
Table 7. MCDA normative report checklist
条目 规范性报告内容 决策问题 (1)清晰描述决策问题(包括明确决策目标、决策类型、评价对象、利益相关者、决策约束)
(2)决策问题的验证方法评价准则 (1)评价准则的来源
(2)确定评价准则的方法及验证方法
(3)评价准则的定义绩效 (1)绩效评估方法的来源
(2)绩效评估的结果，报告评价药品在每个评价准则的绩效(包括对平均绩效的评估、方差和数据来源)
(3)绩效矩阵的验证方法赋分 评分方法、结果及验证方法 权重 权重的分配方法、结果及验证方法 评分 所使用的聚合函数、结果及验证方法 处理不确定性 不确定性的来源、类型及验证方法 结果整理和报告 (1)报告MCDA的方法和结果(结果的呈现与决策问题相对应，可包含其他衍生结果)
(2)验证MCDA的结果MCDA：同表 1
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