作者投稿
专家审稿
编辑办公
主编办公
-
摘要: 自身炎症性疾病(AIDs)是一组以全身炎症反应和多系统受累为特征，固有免疫起主要致病作用的遗传性疾病。自1999年概念提出以来，AIDs的研究快速进展，已发现至少56种自身炎症性疾病，逐渐深化了对固有免疫与适应性免疫之间相互作用的认识。不同分类的AIDs在临床表现上具有特点，对高度怀疑的病例仍应尽可能进行基因检测。对未分化自身炎症性疾病的诊断、组学驱动的AIDs精准分层、AIDs靶向治疗将是未来重要的研究方向。本文介绍AIDs概念、机制、分类的快速进展，总结其临床表型特点、诊断挑战及治疗经验，以期提高大众对此病的认识。Abstract: Autoinflammatory diseases (AIDs) are a group of genetic disorders characterized by generalized inflammatory responses and multiorgan involvement primarily caused by dysregulated innate immunity. Since the introduction of this concept, AIDs has been a rapidly advancing research field including at least 56 diseases, deepening the understanding of the interaction between innate and adaptive immunity. Despite distinct features displayed by AIDs of different categories, genetic testing remains essential for highly suspected cases. The diagnosis of undifferentiated systemic autoinflammatory diseases, omics-powered precision stratification and targeted therapy for AIDs are promising research areas in the future. This article introduces the rapid progresses in AIDs concept, mechanism, and classification. We present a summary of the characteristic clinical phenotype, as well as the current diagnostic challenges and treatment experiences, in the hope of raising the awareness of these disorders.
-
Key words:
- autoinflammatory diseases /
- innate immunity /
- precision treatment
-
表 1 2022年国际免疫学联合会(IUIS)的免疫出生错误(IEI)分类中自身炎症性疾病(AIDs)种类
Table 1. Autoinflammatory diseases in 2022 the International Union of Immunological Scienties(IUIS) update on the classification of human inborn errors of immunity(IEI)
疾病 基因 遗传模式 OMIM 功能缺陷 相关特征 Ⅰ型干扰素病 AD-SAVI TMEM173
(STING)AD 612374 STING激活NK-κB和IRF3转录通路导致IFN表达 皮肤血管病，炎症性肺病，系统性自身炎症，颅内钙化，家族性冻疮样狼疮 AR-SAVI 同上 AR-GOF 615934 同上 生长迟缓，早发皮疹、发热、呼吸困难、间质性肺炎、多关节炎、自身抗体、炎症指标升高、IFN基因激活，TMEM173基因AD-GOF所致的SAVI拟表型 ADA2缺乏症 ADA2 AR 607575 ADAs使细胞外腺苷失活，并通过腺苷受体终止信号传导 儿童期发病的结节性多动脉炎，早发性复发性缺血卒中和发热；部分患者有低丙种球蛋白血症 TREX1缺乏症(AGS1) TREX1 AR
AD606609 细胞内异常ssDNA沉积导致Ⅰ型干扰素产生增加 经典AGS，SLE，家族性冻疮样狼疮 RNASEH2B缺乏症(AGS2) RNASEH2B AR 610326 细胞内RNA-DNA混合物异常堆积导致Ⅰ型干扰素产生增加 典型AGS，痉挛性截瘫 RNASEH2C缺乏(AGS3) RNASEH2C AR 610330 典型AGS RNASEH2A缺乏症(AGS4) RNASEH2A AR 606034 典型AGS SAMHD1缺乏症(AGS5) SAMHD1 AR 606754 不能控制细胞质中的dNTPs，导致Ⅰ型干扰素产生增加 典型AGS，家族性冻疮样狼疮 ADAR1缺乏症(AGS6) ADAR1 AR 146920 dsRNA中的腺苷无法被催化脱去氨基，导致Ⅰ型干扰素产生增加 典型AGS，双侧纹状体坏死，痉挛性截瘫 AGS7 IFIH1 AR 615846 IFIH1编码的胞质病毒RNA受体，通过MAVS配适器分子激活Ⅰ型干扰素信号 典型AGS，SLE，痉挛性截瘫，SMS DNAse Ⅱ缺乏症 DNASE2 AR 126350 DNAse Ⅱ活性丧失，不能降解并消除DNA，导致Ⅰ型干扰素信号激活 AGS LSM11缺乏症(2 pts) LSM11 AR 619486 纤维母细胞中IFN信号增加 AGS，Ⅰ型干扰素病 RNU7-1缺乏症(16 pts) RNU7-1 AR 619487 纤维母细胞中IFN信号增加 AGS，Ⅰ型干扰素病 DNASE1L3缺乏所致的儿童SLE DNASE1L3 AR 614420 细胞外DNA的降解异常导致凋亡细胞的清除障碍 极早发的SLE，低补体，自身抗体(dsDNA及ANCA)，狼疮性肾炎，低补体荨麻疹样血管炎综合征 SPENCD ACP5 AR 171640 IFN上调可能与pDCs有关 身材矮小，SP，ICC，SLE，ITP，免疫性溶贫，反复细菌和病毒感染 X-连锁网状色素异常症 POLA1 XL 301220 POLA1缺陷，胞质RNA：DNA合成异常，致Ⅰ型干扰素产生增加 色素沉着，特殊外观，肺和胃肠道受累 USP18缺乏症 USP18 AR 607057 ISG15的负调控缺陷导致IFN增加 TORCH样综合征 OAS1缺乏症 OAS1 AD-GOF 164350 RNA识别产生的干扰素增加 肺泡蛋白沉积症，皮疹 CDC42缺乏症(15 pts) CDC42 AD 616737 血清IL-1、IL-18、IFN-γ、铁蛋白、sCD25、CRP等升高突变导致肌动蛋白功能异常NK细胞毒作用减弱 新生儿发病：全血细胞减少，发热，皮疹，肝脾肿大，多系统炎症，骨髓纤维化/增殖，HLH，小肠结肠炎；复发性消化道/泌尿道感染；神经发育迟缓，生长迟缓 STAT2 R148功能或调节丧失
(3 pts)STAT2 AR 616636 患者细胞对IFN-α高度敏感，突变的STAT2和USP18的相互作用受损，Ⅰ型干扰素的晚期诱导增加(USP18负调控Ⅰ型干扰素) 严重致死的早发自身炎症性疾病，血清IFN-α、IL-6、TNF-α升高，USP18缺陷的拟表型 ATAD3A缺乏症(8 pts) ATAD3A AD/AR 617183 ISG表达升高，血清Ⅰ型干扰素升高 神经系统缺陷(发育迟缓，痉挛) 炎症小体病 家族性地中海热 MEFV AR LOF
AD249100
134610炎症小体介导产生的IL-1β增加多为M694V突变 反复发热，浆膜炎，秋水仙碱有效，易患血管炎和炎症性肠病 甲羟戊酸激酶缺乏症
(高IgD综合征)MVK AR 260920 影响胆固醇合成，发病机制不明 周期性发热，白细胞增多，IgD水平升高 Muckle-Wells综合征 NLRP3 AD GOF 191900 冷炎素缺陷，涉及白细胞凋亡，NF-κB信号及IL-1信号通路 荨麻疹，感音神经性聋，淀粉样变性 FCAS1 AD GOF 120100 寒冷暴露后出现非瘙痒性荨麻疹、关节炎、寒战、发热和白细胞增多 NOMID/CINCA AD GOF 607115 新生儿起病的皮疹，慢性脑膜炎，伴有发热和炎症的关节病变 FCAS2 NLRP12 AD GOF 611762 寒冷暴露后出现非瘙痒性荨麻疹、关节炎、寒战、发热和白细胞增多 NLRC4-MAS
FCAS4NLRC4 AD GOF 616050
616115NLRC4功能获得性突变导致IL-1β和IL-18分泌增加以及巨噬细胞活化 严重小肠结肠炎和MAS PLAID
FCAS3或APLAID(c.2120A＞C)PLCG2 AD GOF 614878
614468突变导致IL-1通路激活 寒冷性荨麻疹，低丙种球蛋白血症，体液免疫受损，自身炎症 NLRP1缺乏症 NLRP1 AR 617388 全身IL-18和Caspase 1升高，提示NLRP1炎症小体受累 角化不良，自身免疫和关节炎 NLRP1 GOF NLRP1 AD GOF 615225 IL-1β升高 掌跖癌，角膜翳，复发性呼吸道乳头状瘤 RIPK1缺乏症(12 pts) RIPK1 AD 618852 炎症标志物、促炎细胞因子及炎症基因表达增加 自身炎症性疾病，规律性/持续发热，淋巴结肿大，肝脾肿大，溃疡，关节痛，胃肠道症状 非炎症小体相关疾病 TRAPS TNFRSF1A AD 142680 55-kD TNF受体突变导致细胞内受体滞留或导致可结合TNF的可溶性细胞因子受体减少 反复发热、浆膜炎、皮疹、眼或关节炎症 PAPA综合征，高锌血症和高钙卫蛋白血症 PSTPIP1 AD 604416 异常的肌动蛋白重组导致炎症反应过程中生理信号受损 侵袭性关节炎，皮肤炎症，肌炎 Blau综合征 NOD2 AD 186580 CARD15核苷酸结合位点突变，可能干扰LPS和NF-κB信号 虹膜炎，肉芽肿性滑膜炎，手指弯曲，皮疹，颅神经病变，30%出现克罗恩病 ADAM17缺乏症 ADAM17 AR 614328 TNF-α产生缺陷 早发腹泻和皮损 Majeed综合征 LPIN2 AR 609628 不明确 慢性复发性多灶性骨髓炎，输血依赖性贫血，炎症性皮肤病 DIRA IL1RN AR 612852 IL-1受体拮抗剂突变导致IL-1作用难以阻断 新生儿起病的无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病 DITRA IL36RN AR 614204 IL-36受体拮抗剂突变导致IL-8产生增加 脓疱性银屑病 SLC29A3突变 SLC29A3 AR 602782 — 色素沉着、多毛、组织细胞增生-淋巴结肿大综合征(H综合征) CAMPS CARD14 AD 602723 CARD14突变激活NF-κB途径和产生IL-8 银屑病 家族性巨颌症 SH3BP2 AD 118400 巨噬细胞高度活化，NF-κB增加 下颌骨变性 CANDLE PSMB8* AR和AD 256040 突变导致IFN信号增加，机制尚不清楚 挛缩，脂膜炎，颅内钙化，发热 PSMG2 AR 609702 脂膜炎，脂质营养不良，自身免疫性溶血性贫血 COPA缺陷症 COPA AD 616414 COPI介导的细胞内转运缺陷 Th17失调和自身抗体产生导致的免疫性关节炎和间质性肺病 低OTULIN血症/ORAS OTULIN AR 615712 LUBAC诱导的NF-κB激活增加，导致高水平的促炎因子表达 发热，腹泻，皮炎 A20缺乏症 TNFAIP3 AD 616744 NF-κB信号通路抑制缺陷 关节痛，黏膜溃疡，眼部炎症 AP1S3缺乏症 AP1S3 AR 615781 TLR3易位异常 脓疱性银屑病 ALPI缺乏 ALPI AR 171740 肠道内LPS抑制不足 炎性肠病 TRIM22 TRIM22 AR 606559 肉芽肿性结肠炎 炎性肠病 TIM3缺乏症 HAVCR2 AR 618398 由于检查点信号缺陷导致炎症小体活性增加 脂膜炎，HLH多克隆皮肤T细胞浸润或T细胞淋巴瘤 C2orf69缺乏症(28 pts) C2orf69 AR 619423 — 早发严重自身炎症性疾病，常为致死性，全面发育迟缓，反复惊厥，肌无力，肝功异常 NCKAP1L缺乏症(9 pts) NCKAP1L AR 618982 过度炎症和细胞因子过度产生(Th1上调)，T细胞增殖减少，细胞骨架缺陷 复发性泌尿道感染，皮疹/皮肤脓肿/特应性皮炎，溃疡，淋巴增生/淋巴结肿大，过度炎症，抗dsDNA抗体，发热，生长迟缓 SYK GOF(6 pts) SYK AD GOF NA SYK磷酸化增加，增强下游信号 反复感染，多器官炎症/炎症性疾病(肠道、皮肤、中枢神经系统、肺和肝脏)，B细胞淋巴瘤(2 pts) HCK GOF(1 pt) HCK AD GOF NA 体外增强HCK突变体的激酶活性，炎性细胞因子的产生增多(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α)，ROS 皮肤血管炎，肺部和皮肤炎症细胞浸润(引起肺纤维化)，贫血，肝脾肿大 PSMB9 GOF (3 pts) PSMB9 AD GOF 617591 血液炎症因子(IL-6、IL-18、IP-10、IFN-α)和肝酶水平升高，脑脊液中IFN-α升高，IFN-α和pSTAT1过度活化，蛋白酶体活性降低 严重的自身炎症表型(新生儿起病的发热、皮疹、肌炎、重度肺动脉高压、基底节区钙化)，周期性炎症激活，免疫缺陷；PRAAS的不完全表型 IKBKG (NEMO) 5号外显子缺失(5 pts) IKBKG XL NA NEMO突变体缺少5号外显子(NEMO-Δex5)，无法结合TBK1；NEMO-Δex5稳定IKKi，从而增加Ⅰ型干扰素产生 发热，皮疹，全身自身炎症，感染，中枢神经系统受累，脂膜炎，葡萄膜炎，肝脾肿大，外胚层发育不良 TBK1缺乏症(4 pts) TBK1 AR NA TNF诱导RIPK1依赖的细胞死亡，促进自身炎症 慢性系统性自身炎症(多发性关节炎、血管炎、皮疹)，神经认知发育延迟 AD：常染色体显性遗传；SAVI：干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期起病的血管病；STING：干扰素基因刺激蛋白；AR：常染色体隐性遗传；ADA：腺苷脱氨酶；ssDNA：单链DNA；AGS：Aicardi-Goutières综合征；SLE：系统性红斑狼疮；MAVS：线粒体抗病毒信号蛋白；SMS：Singleton-Merten综合征；pts：患者数；ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体；pDCs：浆细胞样树突状细胞；SP：痉挛性截瘫；ITP：免疫性血小板减少性紫癜；XL：X-连锁；USP：泛素特异性肽酶；ISG：干扰素刺激基因；TORCH：弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及其他感染；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；STAT：信号转导及转录激活蛋白；LOF：功能丧失；FCAS：家族性寒冷性自身炎症综合征；NOMID/CINCA：新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征；NLRC：NLR家族含CARD结构蛋白；MAS：巨噬细胞活化综合征；PLAID：PLCγ2相关的抗体缺陷和免疫失调；APLAID：自身炎症和PLCγ2相关的抗体缺陷和免疫失调；NLRP：NOD样受体家族蛋白；GOF：功能获得；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征；PAPA：化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮；DIRA：白细胞介素-1受体抑制剂缺乏综合征；DITRA：IL-36受体拮抗剂缺陷症；CAMPS：CARD14介导的银屑病；CANDLE：非典型慢性中性粒细胞与脂肪代谢障碍性皮肤病和高体温综合征；COPA：衣被体α亚基；COPI：衣被蛋白复合体I；ORAS：OTULIN相关自身炎症综合征；TLR：Toll样受体；LPS：脂多糖；ROS：活性氧；PRAAS：蛋白酶体相关自身炎症综合征；NEMO：NF-κB必需调节剂；NA：无数据 
下载: 导出CSV
表 2 AIDs的临床表现
Table 2. Clinical phenotype of autoinflammatory diseases
鉴别要点 Ⅰ型干扰素病 炎症小体病 非炎症小体病 临床特征 流感样发作性发热、TORCH样综合征但无宫内感染、冻疮、雷诺现象、脂膜炎/脂肪萎缩、RF阳性JIA样表现但对传统DMARDs无效、SLE样表现、非感染性肺间质病变 反复发热、浆膜炎、关节炎、荨麻疹样皮疹、胃肠道症状和神经系统症状 关节或骨髓受累(关节囊性病变、无菌性关节炎、骨髓炎)、皮肤受累(脓疱样皮疹、脂膜炎)、反复发热、消化道或生殖器溃疡 实验室检查 CRP、ESR正常或轻度升高伴/不伴白细胞减少、低滴度ANA及其他自身抗体阳性、脑脊液中白细胞及IFN升高、IFN基因标志 炎症指标(CRP、ESR、SAA)升高 炎症指标(CRP、ESR)升高，自身抗体多为阴性 ANA：抗核抗体；DMARDs：改善病情抗风湿药；ESR：红细胞沉降率；JIA：幼年特发性关节炎；RF：类风湿因子；SAA：血清淀粉样物质A
下载: 导出CSV
-
[1] McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes[J]. Cell, 1999, 97: 133-144. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80721-7 [2] McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases[J]. PLoS Med, 2006, 3: e297. doi: 10.1371/journal.pmed.0030297 [3] Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A, et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study[J]. Ann Rheum Dis, 2018, 77: 1558-1565. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212515 [4] Yang CA, Chiang BL. Inflammasomes and childhood autoimmune disease: a review of current knowledge[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2021, 61: 156-170. doi: 10.1007/s12016-020-08825-2 [5] Tangye SG, AI-Herz W, Bousfiha A, et al. Human inborn errors of immunity: 2022 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee[J]. J Clin Immunol, 2022. doi: 10.1007/s10875-022-01289-3. [6] Steiner A, Harapas CR, Masters SL, et al. An update on autoinflammatory diseases: relopathies[J]. Curr Rheumatol Rep, 2018, 20: 39. doi: 10.1007/s11926-018-0749-x [7] Sprenkeler EGG, Webbers SDS, Kuijpers TW, et al. When actin is not actin' like it should: a new category of distinct primary immunodeficiency disorders[J]. J Innate Immun, 2021, 13: 3-25. doi: 10.1159/000509717 [8] Di Donato G, d'Angelo DM, Breda L, et al. Monogenic autoinflflammatory diseases: state of the art and future perspectives[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22: 6360. doi: 10.3390/ijms22126360 [9] Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78: 1025-1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048 [10] de Jesus AA, Hou Y, Brooks S, et al. Distinct interferon signatures and cytokine patterns define additional systemic autoinflammatory diseases[J]. J Clin Invest, 2020, 130: 1669-1682. doi: 10.1172/JCI129301 [11] Li W, Wang W, Wang W, et al. Janus kinase inhibitors in the treatment of type I interferonopathies: a case series from a single center in China[J]. Front Immunol, 2022, 13: 825367. doi: 10.3389/fimmu.2022.825367 -
点击扫码阅读文章
表(2)
计量
- 文章访问数: 260
- HTML全文浏览量: 57
- PDF下载量: 74
- 被引次数: 0
