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Current Status and Prospects of Screening for Newborn Hereditary Metaboolic Disease
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摘要: 新生儿筛查是早发现、早治疗罕见遗传病的有效措施，在降低出生缺陷的三级预防措施中，新生儿筛查预防效果显著，并随着新疗法和新技术的进步而不断发展。新生儿筛查也是获得罕见病患病率数据的较为可靠方法。本文介绍了中国新生儿遗传代谢病筛查的历史和现状，分析了7 819 662例串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查确诊的疾病普及患病率，提出12种罕见病作为中国串联质谱法新生儿筛查首选目标疾病。对未来的新生儿基因筛查提出了技术发展的要求和伦理的思考。Abstract: Newborn screening is an effective measure for early detection and early treatment of rare genetic diseases. Among the three-level preventive measures to reduce birth defects, newborn screening has a significant preventive effect, and continues to develop with the advancement of new therapies and new technologies. Newborn screening is also relatively more reliable to obtain data on the prevalence of rare diseases. This article introduces the history and current status of neonatal screening for newborn hereditary metabolic disease in China, presents the disease spectrum and prevalence of 7 819 662 cases of neonatal screening by tandem mass spectrometry, and proposes 12 rare diseases as the primary targeting diseases for newborn screening by tandem mass spectrometry in China. At last, the article raises and discusses the issues of requirement for technology development and ethics of newborn screening.
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表 1 中国7 819 662例串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查确诊的疾病病种及患病率
病种 数量 患病率 1 高苯丙氨酸血症 730 1/10 712 2 甲基丙二酸血症 514 1/15 213 3 原发性肉碱缺乏症 319 1/24 513 4 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 139 1/56 257 5 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 125 1/62 557 6 希特林蛋白缺乏症 114 1/68 594 7 高蛋氨酸血症 75 1/104 262 8 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 52 1/150 378 9 丙酸血症 40 1/195 492 10 异戊酸血症 40 1/195 492 11 戊二酸血症Ⅰ型 39 1/200 504 12 枫糖尿症 34 1/229 990 13 高脯氨酸血症 31 1/252 247 14 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 31 1/252 247 15 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 30 1/260 655 16 瓜氨酸血症Ⅰ型 27 1/289 617 17 同型半胱氨酸血症1型 18 1/434 426 18 精氨酸血症 14 1/558 547 19 酪氨酸血症 14 1/558 547 20 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 12 1/651 639 21 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 12 1/651 639 22 全羧化酶合成酶缺乏症 11 1/710 878 23 肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症型 10 1/781 966 24 精氨酸琥珀酸血症 8 1/977 458 25 肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症 8 1/977 458 26 肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症 6 1/1303 277 27 氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 4 1/1954 916 28 β-酮基硫解酶缺乏症 4 1/1954 916 29 长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 4 1/1954 916 30 中链酰基辅酶A硫解酶缺乏症 4 1/1954 916 31 3-羟-3-甲基戊二酸尿症 3 1/2606 554 32 生物素酶缺乏症 2 1/390 9831 33 乙基丙二酸尿症 2 1/390 9831 34 2甲基丁酰甘氨酸尿症 2 1/390 9831 35 高鸟氨酸血症 1 1/7819 662 36 非酮性高甘氨酸血症 1 1/7819 662 合计 2480 
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表 2 12种串联质谱法多种遗传代谢病新生儿筛查的指标及诊治原则
序号 疾病名称 筛查指标 诊断与鉴别诊断 治疗原则 1 高苯丙氨酸血症 Phe、Phe/Tyr 尿蝶呤谱分析、血二氢蝶啶还原酶；PAH、PTS、QDPR、GCH1、PCBD1、SPR、DNAJC12 特殊医学用途配方食品、药物(BH4、神经递质) 2 甲基丙二酸血症 C3、C3/C2 尿有机酸、同型半胱氨酸、血氨等生化；MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC、MCEE、MMACHC、LMBRD1、ABCD4、CD320、C2orf25和ACSF3等 特殊医学用途配方食品、药物 3 原发性肉碱缺乏症 C0 SLC22A5基因 左卡尼汀 4 希特林蛋白缺乏症 Cit 甲胎蛋白等生化；SLC25A13基因 无乳糖和富含中链甘油三脂(MCT)配方 5 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 C8、C8/C10 ACADM基因 避免低血糖、饥饿及劳累 6 丙酸血症 C3、C3/C2 尿有机酸、血氨等生化；PCCA、PCCB基因 特殊医学用途配方食品、药物 7 异戊酸血症 C5、C5/C2 尿有机酸；IVD基因 特殊医学用途配方食品、药物 8 戊二酸血症Ⅰ型 C5DC、C5DC/C8 尿有机酸；GCDH基因 特殊医学用途配方食品、药物 9 枫糖尿症 Leu、Val 血、尿生化，BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD 特殊医学用途配方食品、药物 10 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 C14∶1、C14∶1/C8∶1 血糖、肝酶、肌酸激酶等生化，ACADVL基因 避免饥饿、长时间剧烈运动及劳累，补充中链甘油三酯 11 瓜氨酸血症Ⅰ型 Cit 尿乳清酸、尿嘧啶等生化、ASS1基因 饮食控制、药物治疗 12 同型半胱氨酸血症Ⅰ型 Met 同型半胱氨酸等生化；CBS、MTR或MTHFR基因 饮食控制、药物治疗 Phe: 苯丙氨酸；Tyr: 酪氨酸；Cit: 瓜氨酸；Leu: 亮氨酸；Met: 甲硫氨酸；Val: 缬氨酸；C0:游离肉碱；C2:乙酰肉碱；C3:丙酰肉碱；C5:异戊酰肉碱；C5DC: 3-羟基异戊酰肉碱；C8:辛酰肉碱；C8∶1:辛烯酰肉碱；C10:癸酰肉碱；C14∶1:十四碳烯酰肉碱
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表 3 美国医学遗传学会推荐的35种核心筛查的新生儿疾病[5]
筛查疾病 先天性甲状腺功能减低症 长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 苯丙酮尿症 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 瓜氨酸血症 经典型半乳糖血症 精氨琥珀酸血症 血红蛋白S/β-地中海贫血 酪氨酸血症Ⅰ型 血红蛋白S/C病 同型半胱氨酸尿 镰状红细胞贫血 枫糖尿病 生物素酶缺乏症 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺乏症 肉毒碱摄取缺陷 甲基丙二酸血症(变位酶缺乏症) β -酮硫解酶缺乏症 甲基丙二酸血症(Cbl A, B) 囊性纤维变性 3-甲基巴豆酰辅酶A羟化酶缺乏症 听力缺陷 丙酸血症 糖原累积病Ⅱ型 异戊酸血症 严重联合免疫缺陷病 戊二酸血症Ⅰ型 严重的先天性心脏病 3-羟基-3-甲基戊二酸尿症 黏多糖贮积症Ⅰ型 三功能蛋白缺乏症 X-连锁肾上腺脑白质发育不良 全羧化酶合成酶缺乏症 脊髓性肌萎缩症 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
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表 4 目前商业化产品应用于新生儿基因筛查的效能比较
筛查工具 NGS高通量测序 SNP-Array微阵列芯片 Mass飞行质谱 筛查方法价格低廉 X X √ 方法准确可靠、变异致病明确 X √ √ 筛查样本通量大 √ X X 疾病覆盖广(CNV、InDel、SNV) √ X X 自动化程度要高 X √ √ 解读门槛要低 X √ √ 报告时间短 X √ √
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